苯胺是功能材料、药物、农用化学品和天然产物中常见的结构基序；因此，开发有效的苯胺合成方法是合成化学领域中的一项重要工作。在过去几十年中，过渡金属催化的芳基卤化物和芳基硼酸化合物等具有关键合成子芳基化合物的胺化反应取得了相当大的进展；然而，酚类化合物的胺化反应仍然很难实现。由于Ph−OH键具有较高的解离能（>450 kJ/mol），酚羟基对氧化等转化具有较强的敏感性及其具有使过渡金属质子化的倾向，因此，酚类不适合作为过渡金属催化的交叉偶联反应的亲电试剂。在过渡金属催化的C−N键形成反应中（其中包括Buchwald-Hartwig胺化和Ni催化胺化反应），需要诸如三氟甲基磺酰基之类的活性基序，来促进C−O键的氧化加成逐步获得苯胺（Scheme 1a）。近日，西湖大学石航课题组报道了铑催化苯酚与胺的直接胺化反应，该反应无需活化试剂或氧化剂还原剂，该方法具有原子经济性、酚类可再生性和环境友好性。在制定苯胺的合成策略时，作者将羰基胺缩合反应（该缩合已广泛应用于有机催化、还原胺化、 和Mannich反应中）与酚类固有的困难的酮-烯醇互变异构相结合。众所周知，互变异构平衡取决于酮和烯醇互变异构体的相对稳定性（Scheme 1b）。对于丙酮，在正常条件下更有利于以酮体形式存在，而苯酚二烯酮互变异构体由于在形成时会破坏芳香性而完全受到抑制。 1904年，Bucherr报道了亚硫酸氢钠促进萘酚的胺化反应，其中萘酚可以互变异构成烯酮，因为缩合环去异构化的能垒相对较低。虽然苯胺可以通过催化氢化脱芳构化/脱氢生成芳构化序列，但其中多相催化剂、外部或内部氢源是必不可少的。此外，酚类与胺的胺化可以通过一系列氧化去异构化、缩合和氧化还原异构化来完成。鉴于路易斯酸可以促进酮烯醇平衡朝向烯醇酯，作者在先前对金属-芳烃π-配位配合物的研究中发现由于金属的吸电子效应η6-苯酚配合物很容易去质子化产生酮形式的η5-苯氧络合物。基于上述报道和研究，作者设想这种氧化还原反应将通过以下机理进行（Scheme 1c）。首先，Rh(III)催化剂通过π-配位与苯酚结合，去质子化后产生瞬态η5-苯氧络合物II；II发生羰基胺缩合形成Rh中间体III，III发生互变异构解离芳烃得到苯胺产物。
首先，作者以4-甲基苯酚和哌啶为模板底物，对反应条件进行了筛选。结果发现将温度提高到140 oC，加入分子筛，使用cat. 11并加入Na2CO3时，其收率可达到91%。在确定了最优的反应条件以后，作者对反应的普适性进行了考察。结果表明，该反应体系对不同电子性质取代基取代的苯酚以及多取代和（杂）芳基酚都具有很好的适用性，但其对羟基的空间位阻较为敏感。随后，作者又对胺的范围进行了考察。结果表明，对于线性、α取代和β取代的伯胺，苄胺及其衍生物以及仲胺，该反应都能很好的适用。此外，该反应还耐受一系列带有反应性官能团的哌啶衍生物。同时，对于不同环结构的仲胺化合物，反应也具有良好的适用性；对于无环结构的仲胺化合物，也能以中等收率得到目标化合物。然而，由于空间位阻，叔丁胺和二异丙胺不能顺利进行该反应。
接下来，作者对底物的应用性进行了考察（Scheme 2a）。该方法还耐受一系列药物活性和天然产物分子，并得到了相应的苯胺产物。为了深入了解该反应的机理，作者监测了4-甲基苯酚和哌啶额催化胺话反应，观察到2a逐渐消失，3a逐渐形成；且没有监测到任何亚胺、环己酮或环己烯-1-酮的生成（Scheme 2b）。此外，1a与α-氘代十二胺（2aq）的胺化产生的苯胺3aq（95%氘掺入）在12 h以内氘掺入没有明显的衰变。然而，当反应进行24-36小时时，观察到明显衰变（Scheme 2c）。值得注意的是，没有检测到芳香族的H / D交换，表明这种胺化的氢转移机制不太可能存在。当η5-苯氧络合物Rh-1经历胺化条件（Scheme 2d）时，会以55%的收率得到游离的苯胺3af与3,5-二甲基苯酚（1af）。此外，η6-苯胺络合物Rh-2和1af之间的芳烃交换反应产生了η5-苯氧络合物Rh-1和游离苯胺，产量接近定量。这些结果支持Scheme 1c中描述的机理。综上所述，西湖大学石航课题组开发了一种新颖的合成策略，在没有外源活化试剂的情况下，通过铑催化的脱氢缩合反应，利用酚类和胺合成了苯胺。鉴于该方法对苯酚和胺的广泛范围及其广泛的官能团耐受性，它将具有广泛的合成效用。
Catalytic Amination of Phenols with Amines
DOI：10.1021/jacs.1c12622
