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N-杂芳烃与炔烃的对映选择性[3+2]环化反应

含氮杂环如吡啶、喹啉是天然产物药物和生物活性分子中经常出现的结构片段。因此,这些分子的不对称合成受到广泛关注。过渡金属催化的缺电子N-杂芳烃对映体选择性脱芳构化是实现这一目的的可靠途径(Scheme 1a)。但需要额外的步骤来脱去N-保护基团。此外,大多数反应使用亲核的有机金属试剂。近期也报道了非常多的利用芳基吡啶与炔烃之间的脱芳构化反应来实现环化反应(Scheme 1b)。

本文作者浙江工业大学贾义霞教授报道了在手性配体和还原剂的存在下,通过钴催化的脱芳烃策略实现了N-杂芳烃与炔烃的不对称[3+2]环化反应。在该反应中使用了多种缺电子的N-杂芳烃,包括喹啉、异喹啉、喹恶啉和吡啶,以及内部或末端的炔烃(Scheme 1c)。

首先作者选择2-(邻溴苯基)喹啉(1a)和2-丁炔(2a)作为模型底物进行了条件筛选。首先确定了MeCN作为最佳反应溶剂(Table 1, entries 14)。随后又进行了手性配体的筛选,确定了L3作为最佳的手性配体,具有高的ee值和较高的产率。加入iPrOH之后该反应的产率提高到了61%。最终将还原剂换为In同时提高反应温度60oC且使用CoI2将产率提高到了84%。

在优化的反应条件下,作者考察了底物2-芳基喹啉的范围。首先考察了溴苯环的取代基效应。C3C6位上的供电子基团和吸电子基团都具有较好的耐受性,相应的产物3Aa3Al的产率和对映体选择性(9499%)中等到极高。邻位的甲基和对位的甲氧基、甲基和三氟甲基导致产物3Ab、3Ah、3Aj和3Ak的产率相对较低。此外,在溴化萘底物的反应中适中的产率和高的ee值得到了产物3am。随后考察了喹啉环上C3‘C8’上的一系列取代基。这些底物一般都获得了较好的产量和较好的ee值。卤素(3Bb、3Bg、3Bh和3Bo)、醚(3Bi、3Bj和3Bm)、酯(3Bk、3Bl和3Bq)和酰胺(3Bp)等官能团可以保留下来。观察到C3‘-甲基产物(3Ba)的ee值降低。分别含有C7‘-酰胺和C8’-F基团的产物3Bp和3Br的产率较低。在99%ee条件下,双取代底物与苯并喹啉反应顺利,得到了所需产物3Bs3Bu,产物3Bf的绝对构型由其单晶X射线分析确定为S。

随后作者拓展了炔烃的范围。喹啉1a与一系列对称的二烷基炔烃反应,生成了相应的产物3Ca3Cf,产率适中,ee值较高。还使用了各种不对称的内部炔烃。在与4-甲基-2-戊炔的反应中,以37%的产率和91%的ee分离出区域异构体比为8:1的3Cg和3Cg‘的混合物。较低的反应活性可能是由于iPr基团的空间位阻所致。以及其他不对称的产物3Ch-3Cj。在1-戊炔、1-己炔和1-庚炔的反应中,3Ck3Cm的产率较低,但在没有添加iPrOH的情况下,以L7为配体的ee值仍然很好。

进一步研究了异喹啉4与2-丁炔的[3+2]反应。在60°C二甲醚中用L7配体条件下,未经分离得到不稳定的产物,经H2O2氧化转化为化合物5。5a的收率为55%,ee为95%。含甲氧基和甲基的化合物5b和5c的产率适中,且得到了较好的ee值。虽然产率较低,但具有吸电子取代基CF3和Cl的5d和5e对映体选择性较好。溴代萘基异喹啉与2-丁炔反应后氧化得到5f,产率为35%,ee为88%。

尼古丁衍生底物6也可以与2-丁炔反应,以65%的收率和95%的ee得到了标准产物7a,相应的碘或氯底物的产率略低。在与正丙酯或异丁酯的反应中,7b和7c也得到了类似的结果。然后考察了溴苯环上的各种取代基。对卤素、三氟甲氧基、甲基和甲氧基有很好的耐受性,得到了相应的产物7d7k,产率适中,ee值优良。溴萘底物反应顺利,以42%的产率和83%的ee值得到7l。此外,还测试了在C5上含有乙酰基或苯甲酰基的吡啶底物,以中等产率得到了产物7m和7n,并获得了很好的ee值。

随后作者将这种 [3+2]环化反应推广到其他N-杂芳烃。喹喔啉8与2-丁炔反应得到产物9,产率为48%,ee为98%。富含电子的吲哚合成螺吲哚11a11c也是合适的底物。

最后作者对反应进行了应用。在Pd/C催化下,产物3Aa在乙酸乙酯中加氢生成四氢喹啉13,收率80%,ee 98%。在InBr3存在下,吲哚与5a在室温下进行FriedelCraft烷基化反应,得到加合物14,产率52%,ee值为95%。化合物14的单晶X射线分析确定其构型为S。用NaBH4在甲醇中还原C=O和C=N键,生成环氨基醇15,产率为63%,ee分别为94%和97%。

根据前人报道的文献作者提出了以下机理Co(II)在还原剂的作用下生成Co(I)与1a底物发生氧化加成得到A,A插入到2a中得到中间体B,B与N配位发生分子内插入得到中间体C,随后在异丙醇的作用下质子化得到产物3Aa。

10.1021/jacs.1c11092



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