日本神户学院大学袁德其课题组通过构建天然酰基转移系统的分子模型的方法实现了环糊精的位置特异性反应。

环糊精是由淀粉降解而产生的环状低聚糖，拥有形状固定的疏水空腔，能与各种有机化合物形成包接复合物，因而作为仿生大环主体分子被广泛应用于药学，超分子化学等众多领域的研究。环糊精的功能化是利用环糊精建构新型主体分子的关键步骤。导入一种功能基已有较成熟的方法，但导入两种不同功能基极难，尚无有效方法。常用的b-环糊精有21个羟基，分属3种类型。如果用两种不同功能基随机地取代其中任意两个羟基，理论上将产生60个异双取代异构体和两组各30个同双取代异构体。因此，环糊精的高选择性反应的开发至关重要。

袁德其课题组通过建立酰基转移酶-基质-酰基辅酶三元复合物结构的模型化合物，实现了模型化合物自身的高选择性反应。环糊精1,3,5被用作简化的模型化合物，其中咪唑基和环糊精分别担负辅酶的酰基中继功能和蛋白质的结合功能，环糊精羟基则可被视为酰基受体。

pH 8的缓冲液中，室温下，咪唑环糊精1与2-萘磺酰氯迅速反应，生成单一的磺酸酯产物2，收率高达80%。反应只发生在与咪唑基一环相隔的C环伯羟基上，具有方位特异性。同样与咪唑基一环相隔，但位处反方向的F环不参与反应（图1）。咪唑基的中继功能和环糊精的包接作用对获得高选择性都至关重要。

反应部位可以通过变换功能基的结构加以精密调控。与模型1相比，模型3虽然只在咪唑基与环糊精的连接方式上有所不同，却可将反应完全控制在D环上（图2），包括C环和E环在内的其它环都不参与反应。

双咪唑环糊精5的反应选择性更超出预期（图3）。由模型1的反应结果推测，模型5的磺酰化将发生C环和F环，但实际的反应结果是，不仅反应转化率高，且只得到6C-磺酸酯6，而没有检测到其它单磺酰化产物。此结果表明，A环的咪唑基作为亲核基，D环的咪唑基作为碱基精密选控反应部位，分工明确且高效。

论文信息：

Three-in-one: Miniature Models of Natural Acyl-transfer Systems Enable Vector-selective Reaction on the Primary Side of Cyclodextrins

De-Qi Yuan, Tatsuro Tominaga, Koki Fukuda, Kazutaka Koga, Makoto Fukudome

Chemistry – A European Journal

DOI: 10.1002/chem.202103940