含有稠杂环的1，4-苯二氮卓和1，4-苯并恶嗪支架普遍存在于天然产物、生物活性分子和药物中(方案1a)。事实上，这些七元杂环中的几个已经被鉴定为线粒体F1F0ATP水解酶的选择性抑制剂(I)，以及抗组胺和抗过敏药物(Tarane，II)。Rocastine(III)显示出强大的抗组胺活性，更重要的是，它的光学异构体与立体定义的手性Csp3在抗组胺活性方面显示出显著的差异。因此，科学家们对1，4苯并二氮卓和1，4-苯并恶嗪支架的药理活性感兴趣，因此致力于研究有效的合成方法，这些七元杂环的催化对映体选择性合成还有待发现。
手性N-杂环卡宾(NHC)化学已经成为一种独特的、多功能的合成工具箱，能够以一种收敛的方式获得一系列富含对映体的杂环体系然而，NHC介导的以高度对映体选择性方式获得1，4-苯二氮卓或1，4-苯并恶嗪支架的合成路线仍未得到充分的探索。手性N-杂环卡宾(NHC)化学已经成为一种独特的、多用途的合成工具箱，用于以一种收敛的方式获得一系列富含对映体的杂环体系。近年来，NHC/金属不对称双催化体系被认为是一种很有前途的策略，可以从根本上获得新的反应活性，并可以开辟传统反应无法获得的新反应途径。最近，Chi课题组展示了NHC活化的水杨醛和异酸酐与反应酮底物的不对称[4+2]环化反应的典型例子(方案1b)。叶松教授课题组组成功地将水杨醛作为1，4偶极合成子，通过NHC/铜催化的[4+3]环合反应合成了外消旋1，4-苯并恶嗪酮。近日，来自中国科学技术大学化学系的龚流柱教授课题组发表了使用邻氨基甲醛与手性金属配合物介导的1，3偶极亲电体的成功偶联，将通过不对称的[4+3]环化反应直接获得高价值的七元杂环(方案1c)。
首先作者在25°C的四氢呋喃中用[Ir(COD)Cl]2(2mol%)、15g、16b、17和非手性三唑催化剂4a、氧化剂醌(DQ)、和一系列手性配体(L1-L3)处理邻氨基甲醛和乙烯基氮杂环丙烷2的反应(条目1−3，表1)。使用膦-烯烃配体L3能够形成产率为71%、ee为71%的3a(条目3)。手性三氮唑催化剂4b的引入进一步提高了对映体选择性至91%ee(条目4)，而其对映体-4b与手性配体L3(条目5)一起表现出失配效应。随后，对有机溶剂进行了简单的检查(条目9−11)，发现二氯甲烷(DCM)提供了所需的产物3a，产率(80%)和对映体选择性(97%ee)都有所提高(条目11)。
作者使用所筛选出的最优条件，进行了底物的普适性考察(方案2)，在苯环的4位具有卤素取代基的底物可以顺利地进行反应，以提供较好的产率和良好的对映选择性(3d−3f)。此外，还允许5-取代基On 1的存在，得到了理想的苯并二氮杂衍生物(3g−3k)，产率为65−84%，对映体选择性良好(95−97%ee)。二取代邻氨基苯甲醛底物的反应还提供了高产率(73%−90%)和良好立体选择性(91%−97%ee)的产物3l−3n。此外，3-氨基-2-萘醛参与了反应，生成了3O，产率为80%，ee为98%。通过对3a的单晶X射线衍射分析，确定了其绝对构型。
这种NHC/Ir/尿素催化体系还可以通过水杨醛5与乙烯基氮杂环丙烷2(2)之间的形式[4+3]环合反应，选择性地合成1，4-苯并恶嗪酮(1，4-苯并恶嗪酮)。可以容忍甲基的引入和取代方式的变化，得到了产率高、对映体过量的产物6b−6e。通过引入富电子或缺电子取代基来改变苯环的电子密度，对反应效率和立体选择性无影响，生成6f−6m(78−91%产率，91−99%ee)。此外，4，5-(亚甲基双氧基)水杨醛和3-羟基-2-萘醛也有较好的反应效果(6n和6o)。
进一步的转化成功地证明了从该反应中得到的苯二氮杂环酮和苯并恶杂氮杂环酮的合成用途(方案4)。所建立的不对称形式[4+3]环化反应最终应用于线粒体F1F0ATP水解酶24选择性抑制剂的不对称合成(方案4a)。在优化的反应条件下，邻氨基甲醛1a和乙烯基氮杂环丁2a的环化收率为63%，ee为97%。7与碘苯的Heck偶联反应以95%的产率得到了理想的产物8。随后在Pd/C上加氢，然后用硼烷-二甲基硫醚还原，得到了较好的结果(产率82%，ee 96%)。随后用红铝在甲苯中完成了N-ms基团10的去保护，得到游离胺11 80%的产率。最后，与咪唑醛24进行还原胺化反应，得到了选择性的线粒体F1F0ATP水解酶抑制剂12，收率为57%，ee为97%。
NHC/Ir/尿素催化的形式[4+3]环很容易放大。水杨醛5a和乙烯基氮杂环丙烷2在标准条件下进行1mmol尺度的反应，苯并恶嗪酮6的收率为73%，ee为98%(方案4b)。如方案4b所示，苯并恶嗪酮6a可以通过容易操作的反应条件转化为各种手性分子。
对反应途径和活性催化物种进行了初步的机理研究(表2)。在方案3所示的标准反应条件下监测水杨醛5a与乙烯基氮杂环丙烷2的反应，在几分钟内观察到伴随着起始原料消失的邻烯丙基化产物16的快速生成，然后在接下来的3h内将醛16顺利转化为产物6，由此推测，形式[4+3]环化反应可能是通过接力催化途径进行的。为了证明这一途径，作者进行了一系列的控制实验(表2a)。在[Ir(COD)Cl]2 (2mol%)和L3(8mol%)存在下，醛16的对映选择性为47% ee(条目1，表2a)。当加入10 mol%的NHC 4b(条目2)时，立体选择性提高到64% ee，这表明NHC可以作为活化配体提高铱物种的催化性能。有趣的是，添加催化量的尿素A可以进一步改善立体控制(条目3)，而在其他相同的条件下使用甲基化的尿素B代替尿素A得到的结果与没有尿素添加剂的结果相似(条目4比2)，这表明尿素A的游离NH基团可能参与了非共价相互作用，从而有利于立体化学控制。在NHC 4b的催化下对手性醛中间体16与94%的ee进行了氧化环化(表4。对映体选择性的提高(从94% ee到98% ee)可以通过存在于手性NHC介导的氧化内酰胺事件中的动力学拆分过程来解释。从一锅反应和分步加成得到的相似结果导致了反应通过接力催化途径进行的结论。
在实验结果的基础上，图1描述了形式[4+3]环化反应的一个合理的催化循环。
综上所述，通过NHC/Ir/尿素共催化的形式[4+3]环合反应，作者建立了一种高效合成高对映体富集的1，4-苯并二氮杂环酮和1，4-苯并恶氮杂环酮的方法。手性NHC、手性Ir/膦-烯烃配合物和非手性尿素的综合作用使立体化学控制变得非常出色。NHC催化剂不仅作为铱的手性配体来调节催化性能，而且还作为不对称氧化内酰胺反应的有机催化剂，非手性尿素助催化剂还与铱催化剂协同工作，以便于立体选择性的控制。
