磷元素是构成生命体的基本元素，含膦分子在医药，农药，材料等领域有极为广泛的应用。其中，含膦手性化合物本身可以做为生物活性分子；也是有机合成中常用的配体和小分子催化剂（图1a），广泛地应用于天然产物、药物分子、有机材料的合成工作中。烯烃的不对称膦氢化反应是获得含膦手性化合物的一种高效手段，具有突出的原子经济性。目前，该类膦氢化反应主要是通过金属催化完成，然而其产物（含膦化合物）容易将金属催化剂毒化，从而降低反应效率。有机小分子催化体系则可以避免这类毒化效应，但相关研究还存在较大的空缺，仅有的报道是金鸡纳碱和手性四氢吡咯催化的对硝基烯烃或α,β-不饱和醛的不对称膦氢化反应（图1b）。
图1. 含膦手性化合物及其合成方法 池永贵教授课题组长期致力于设计发展氮杂环卡宾（NHC）催化的原创新型活化模式及合成策略，并用于医药农药等功能分子的快速构建。近日，该课题组通过NHC催化，实现了对α-溴代α,β-不饱和醛的不对称膦氢化反应（图1c）。该反应具有高度的对映选择性，通过该方法能合成出多种不同取代的含膦手性化合物。由于有机膦对空气敏感，所得产物均通过硫化进行保护。该反应具有良好的底物适用范围，各种不同取代的α-溴代α,β-不饱和醛都能参与反应，并且具有较高的收率和优秀的对映选择性（图2）。同时，多种不同的膦氢化合物也能够很好地适用于该反应。基于简单温和的反应条件和良好的官能团兼容性，该反应在放大是应不存在大的挑战；实验室克级制备（5 mmol scale）没有明显的产率或选择性下降。产物经过简单转化可以制备出多种手性体或潜在催化剂。 图2. 反应底物范围考察 该反应历程如下（图3）：首先NHC与α-溴代α,β-不饱和醛加成，形成α,β-不饱和acyl azolium 中间体I；随后膦氢化合物对中间体I进行立体选择性的1,4-加成（过渡态TS），得到zwitterionic 中间体II，再经过进一步的质子转移后得到中间体III；最后中间体III在对甲氧基苯酚的进攻下得到膦氢化产物，并释放出NHC催化剂。所得含膦产物经过进一步硫化后得到终产物，以便纯化和保存。 总而言之，池永贵教授课题组报道了NHC催化的不对称膦氢化反应，为含膦手性化合物的制备提供了一条新的合成途径。该反应条件温和，易操作，具有较好的底物适用性，以及优异的立体选择性。该膦氢化产物可以进一步应用于多种含膦手性配体和催化剂的合成。因此，该方法在有机合成领域具有一定的应用前景。 本工作主要由R. Maiti博士和闫加磊博士（共同第一作者）具体实施。贵州大学、贵州中医药大学、及南洋理工大学的多位学生及研究人员在反应设计、底物拓展、合成应用，机理研究等方面做了重要贡献。 论文信息： Carbene-Catalyzed Enantioselective Hydrophosphination of Bromoenals to Prepare Phosphine-Containing Chiral Molecules Rakesh Maiti,+ Jia-Lei Yan,+ Xing Yang, Bivas Mondal, Jun Xu, Huifang Chai*, Zhichao Jin, and Yonggui Robin Chi* Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202112860
