取代饱和杂环构建块的立体选择性结构激发了人们对合成化学的极大兴趣，因为它们在药物和候选药物中广泛存在。廉价且丰富的杂环化合物的直接功能化以安装立体定义的取代基尤其吸引人。现代化学致力于包括饱和杂环交叉偶联，饱和杂环的直接C−H官能化以及杂环烯烃的氢官能化和双官能化。具有单、2,3-或3,4-取代模式的饱和杂环化合物的合成已取得重大成功。(Figure 1A)2,4-取代的O-和N-杂环是广泛存在于重要的生物感兴趣分子中的结构支架。目前，这些构建块的合成仍然主要依靠交叉偶联技术、分子内环化和环化反应。然而，这些方法通常在衬底范围、起始材料的可接近性或立体选择性方面存在至少一个缺点。因此，开发一个模块化平台，以高度非对映选择性和对映选择性的方式从现成材料中获得2,4-二取代杂环，将有助于快速、轻松地制备多种分子。
链式行走通过扩展传统的“反应位点”大大扩大了过渡金属催化的合成潜力，使人们能够获得以前用经典的方法无法得到的产物。作为作者对镍催化烯烃迁移碳硼化兴趣的延伸，作者推测，如果可以从现成的3,4-烯基杂环以高度区域选择性和非对映选择性的方式发生迁移碳硼化，那么将实现合成2,4-二取代杂环的模块化方法。然而，有几个挑战需要解决(Figure 1B): (1) 从未公开过非对称环烯烯烃，例如3,6-二氢-2H-吡喃或1,2,3,6-四氢吡啶的区域选择性迁移插入。(2) 需要克服1,2-和1,1加入的竞争，因为硼基团的引入容易产生1,1加成的产物。(3) 在先前报道的双官能化反应中，镍催化链行走总是导致立体消失，可能是由于弱的碳−镍键。因此，在镍催化体系中，两个插入的远程官能团的非对映选择性是否可控仍有待确定。在此，作者开发一种cis选择性镍催化的杂环烯烃迁移烷基硼化反应(Figure 1C)。这一成果不仅为从大量廉价原料化学品中合成2,4-二取代杂环提供了一种高效、模块化的方法，而且还展示了一种高度非对映选择性的镍催化链行走转化。
作者通过选择商用试剂开始了这项研究。2,5-二氢呋喃(1a), B2pin2(2), 和1-溴-3-苯基丙烷(3a)作为基质。然后，仔细研究了反应条件(Table 1)。当反应在无外部配体的N-甲基吡咯烷酮（NMP）中进行时，未检测到所需产物(entry 1)。使用4,4′二甲氧基-2,2′-联吡啶L1，烷基硼化产物（4a）以独特的2,4-区域选择性形成，并从反应中分离出来，尽管产率低，非对映体比率低(dr= 5:1) (entry 2)。受此结果的鼓舞，作者进行了进一步的配体评估。空间位阻1,10-菲咯啉和2,2′-联吡啶配体L2−L4在这一转变中是无效的(entries3−5)。然而，基于二胺的配体SL5−L10在反应性和非对映选择性方面都有优势(entries 6−11)，并且配体10得到了最好的结果，产率为90%，dr为19:1(entry11)。此外，还测定了对映选择性，并在这些条件下获得了36%的对映体过量（ee）。随后的溶剂调查证明1,4-二氧六环是一种较好的选择(entry 14)。配体骨架的变化发现L11具有良好的对映选择性，但产率较低(entry 12)。通过增加二硼试剂和碱的负载量或添加碘化钾，产率得到提高。最后，发现这两种技术的结合以良好的产率（75%）提供了产物4a，具有优异的非对映选择性（25:1 dr）和高对映选择性（94% ee）。
在掌握了最佳条件后，作者将注意力转移到探索反应的普遍性上。首次用氧杂环烯烃考察了碳硼化反应的范围。将2,5-二氢呋喃与广泛的烷基亲电试剂（包括伯溴、苄基溴和仲溴）混合，成功地以中等至优异的产率得到1,3-加成产物，产率在8:1至>20:1dr之间（4b−4i），但未从叔烷基溴化物中获得所需产物，可能是由于形成的空间位阻2°−3°碳−碳键。值得注意的是，在相同的条件下，从3,6-二氢-2H-吡喃中获得了类似的迁移碳硼化产物，其产率与作为唯一区域异构体的良好顺式非对映选择性相当(4j−4r)。重要的是，这一成功也扩展到氮杂杂环化合物，但没有使用不寻常的非保护基团(4s−4ap)。因此，从六元和五元氮杂杂环烯烃中获得相同的区域选择性烷基硼化产物，具有相似的反应性和非对映选择性。值得注意的是，N-保护基团对该转化的成功非常重要。所有广泛使用且易于移除的Boc、Cbz、Ac或Bz基团都能够提供烷基硼化产物(4s−4v)。然而，当使用Bn或Ts或未使用保护基团时，未获得所需产物(4w−4y)。结合氧杂环烯烃的上述结果，作者倾向于通过氮原子上的电子效应使这些结果合理化，但在此阶段不能排除来自保护基团的配位效应。在稍加修改的条件下，该方法也可并入具有生物重要性的甲基。此外，含有六个取代基的环烯烃还可以提供具有优良全顺式选择性的迁移碳硼化产物(4aq−4as)。此外，非迁移性的cis-烷基硼化产物可以从2,3-不饱和杂环中获得，尽管在当前的反应条件下产率较低(4at−4av)。
接下来，作者利用不对称反应条件考察了反应范围。如表3所示，2,5-二氢呋喃和多种带有不同取代基的伯烷基溴化物的组合能够以中等至良好的产率提供具有高ee值的两个不连续手性中心的产物(>93% ee)。3,6-二氢-2H-吡喃的对映选择性也相同，但产率较低(4j和4bg)。不幸的是，仲烷基溴化物和氮杂杂环烯烃（4s）在这些反应条件下未能提供三组分反应产物。
硼基团的插入为立体可控产物的后续多样化开辟了道路。为了展示该方案的合成潜力，作者接下来对手性产物进行了代表性的转化4ba(Figure 2a)。硼基通过Zweifel烯烃化转化为乙烯基（5），通过氧化和Mitsunobu反应级联转化为亚胺基（6），通过偶联到其锂盐转化为杂环（7和8）。值得注意的是，所有这些反应都具有立体特异性。
这种方法的合成价值通过简化两种医学上有趣的分子的合成而得到进一步强调。首先，之前报道的纤维蛋白溶解抑制剂(12)中间体11通过五步合成，其中两个取代基的非对映选择性不可控制。相比之下，通过作者开发的方案，可以通过市售原料的仅三个步骤有效地制备相同的中间体(Figure 2B)。尽管为该类似物开发了不同的方法，但较差的非对映选择性仍然是合成效率的关键问题。此外，还通过该方法快速制备了合成Lasubine II（14）的关键中间体（13），然后进行脱保护和氧化(Figure 2C)。
为了阐明这种转化的机制和立体化学结果，设计并进行了机理实验。与“自由基时钟”烷基溴3x的反应得到产物4bj和开环产物4bk(Figure 3A)。该结果表明C-Br键裂解涉及自由基途径。从与烷基溴化物3y的反应中分离出环化产物4bl进一步证实了这一发现(Figure 3B)。这些结果表明，立体选择性C-C键形成可能是从有机镍物种的还原消除，而不是来自双电子亲核代替的。特别值得注意的是，芳基溴化产物（16）也是通过用非对映选择性与作者先前报告类似的芳基溴化物取代亲电试剂以中等产率获得的(Figure 3C)。此外，高度区域选择性烷基硼酸盐产物（18和20）也可以以高产率低dr值从七元杂烯醇烯烃17和19获得(Figure 3D,E)。
基于现有文献和上述结果，作者提出了该反应的自由基链催化循环。如Figure 3F所示，通过用二硼试剂（3）通过镍催化剂（I）的转金属化来引发反应，以形成Ni（II）-Bpin物种（II）。在高度区域选择性烯烃插入后，可能受烯烃底物（III）的杂原子配位控制，得到烷基镍（II）物种（IV）。随后的β-氢消除（V）和迁移插入导致形成新的有机镍（VI）。中间体与烷基溴和Ni（I）物种生成的烷基自由基反应，形成Ni（III）物种（VIII）。最后，来自VIII的还原消除产生迁移碳硼化产物（cis-4）。立体化学结果表明，烯烃中间体（IV）在链行走过程中不会与镍分离。dr值随烯烃底物和碳亲电试剂的变化而变化，表明该过程对两个碳基的特性非常敏感。作者初步将这种现象归因于存在于这一过程中可逆的C−Ni（III）键均裂（从VIII到X）。非对映选择性可能由从Ni（III）中间体进行直接C（烷基）- C（烷基）还原消除控制的，其中产生cis-4在动力学上更有利。今后应致力于阐明机理细节。
综上所述，杂环烯烃的区域、非对映和对映选择性烷基硼化反应已经被开发出来，这使得能够从廉价和丰富的材料中构建多种2,4-二取代杂环的快速和模块化方案成为可能。该反应具有良好的迁移选择性、广泛的底物范围和广泛的官能团耐受性。该方法的合成价值通过硼酰化产物的许多立体特异性多样化以及通过减少当前合成路线到药物分子的步骤来证明。初步的机理研究表明，C−C键形成步骤归因于有机镍中间体的还原消除，而不是双电子亲核取代途径。作者相信这项研究将有可能有益于医学化学领域。
DOI：10.1021/jacs.1c09214
