对化学复杂分子进行选择性修饰的能力已成为现代合成的主要挑战。在存在多个具有挑战性的官能团的情况下可以进行的反应仍然在已知化学仍是有限的。因此，为后期修饰开发新的转化对于所有合成科学的持续进步至关重要。在这方面，大量的工作都集中在功能化反应上，其中复杂性是通过战略性地创建新的键来构建的。然而，有争议的是，在断键转换中存在着相当的潜力。事实上，C-O，C-S和C-X键的选择性脱官能团化已在有机合成中策略性地使用(Figure 1A)。

不幸的是，一个直接的，功能上耐受的，脂肪族脱氨方法仍然艰难(Figure 1B)。虽然脂肪族伯胺在药物和天然产品中普遍存在，但其较差的亲核性使得取代化学具有高度挑战性。因此，脂肪族脱氨基取代的最新技术涉及伯胺预功能化为Katritzky型吡啶盐，其经历光催化或金属催化的交叉偶联反应。这种吡啶盐在热解时可与NaBH₄一起还原为烷烃，尽管由此产生的两步程序对复杂分子不利并不令人惊讶。关于Katritzky盐较温和脱氨基的少数报道已被披露，通常作为其他转化中的副反应，但尚未进行系统研究。无论如何，在吡啶基路线以及其他报道的方法中，需要在单独的步骤中实现胺的预功能化。关于直接脱氨的其余文献均要求苛刻的试剂或条件，和/或官能团耐受性和产率较低。Oestreich课题组的一项最新进展是利用超化学计量苯基硅烷生成碳阳离子中间体。尽管能够实现苄基α-二级和α-三级脱氨，但该方法需要高温，并且存在碳阳离子重排。

在本文中，作者描述了一种简便的伯胺脱氨基方法，该方法在非常温和的条件下一步进行，并具有极好的官能团耐受性。作者实验室的前期工作表明，N-新戊酰氧基-N-烷氧基酰胺（“异聚体酰胺”）通过胺的亲核取代序列促进仲胺的脱氮，然后通过还原消除形成异二氮烯中间体。随后二氮的损失产生一对成对自由基，它主要在主溶剂笼内重组，导致胺的净“缺失”。作者假设，异聚酰胺将与伯胺进行类似的取代以生成伯异二氮烯中间体(Figure 1C)。然而，不像次级异二氮烯，已经在低温下进行了很好的研究，甚至对其进行了光谱表征。初级异二氮烯几乎是前所未有的，这意味着有机会利用一种新的反应性中间体。

作者用之前优化过的试剂1开始测试(Figure 2)。当添加到模型底物1-甲基-3-苯基丙胺（2a）的THF溶液中时，丁苯（3a）在室温下以74%的产率快速生成，并可见气体形成。常规溶剂优化确定乙腈为最佳溶剂，提供3a，产率提高到88%。该反应是放热的，需要向胺底物滴加1的溶液以缓解温度升高并保持高产率。

通过优化反应条件，作者转向底物范围和官能团耐受性。正如先前在仲胺缺失中所观察到的，该反应对多种官能团表现出显著的耐受性。事实上，作者先前的化学不允许的官能团被发现与反应相容（例如，未保护的吲哚2c和2u），这可能是由于伯胺固有的空间分布降低导致反应速度加快的结果。简言之，NH和OH基团、芳香含氮杂环、叔胺和仲胺、不饱和度和β立体中心都具有良好的耐受性。事实上，发现八种活性药物成分反应平稳。值得注意的是，发现苯胺是有价值的底物; 然而，在这些条件下，α-叔和苄基胺在这些条件下不能反应完全，前者通过[2，3]重新排列剧烈反应和主要经历亚氯含量衍生物，前者反应缓慢且大部分被消除，后者通过[2，3]重排形成亚稳异甲苯衍生物。

虽然去除功能性的转化作为增加化学复杂性的一种手段似乎有悖常理，但对于许多种类的天然胺而言，脱氨提供的产品相对于原料胺具有更高的价值。氨基酸、肽和氨基糖代表了这样一个化学空间，它们都可以直接脱氨基。从葡萄糖胺中以78%的产率制备β-2-脱氧葡萄糖（3s）在这方面是值得注意的，因为从相应的甘氨酸中制备β-2-脱氧葡萄糖（3s）的典型两步制备缺乏对纯度的控制。此外，赖氨酸（2w）可作为三种不同脱氨基产物中任何一种的前体，只需稍微改变反应条件即可。L-去甲亮氨酸（3wa）和己酸甲酯（3wb）都可以通过控制1的当量选择性地制备，而脱氨基前的环化反应提供了己内酰胺（3wc），尼龙的商品化学前体。作者的合成在比以前报道的温和得多的条件下从生物质中提供了这种重要的原料。

图2底部突出显示了另外两个示例，与报告的脱氨方法进行了比较。从松树皮中提取的Leelamine可以以低价大量购买，可以直接脱胺为阿松香三烯，这在商业上是不可用的。阿松香三烯又被用作几种全合成的起始材料，包括变色龙菌素A。在该合成中，通过两步制备二胺异腈，然后通过钾金属促进还原，获得了阿松香三烯。β-内酰胺类抗生素也是脱氨基类似物感兴趣的天然胺，作为与母体抗生素合用的β-内酰胺酶抑制剂。传统上，这些des-氨基-β-内酰胺是通过重氮中间体的溴代置换，然后经锌介导还原制备的，然而作者的程序能够一步脱氨。

图3包含了进一步证明脱氨战略价值的示例。首先，先还原胺化，然后再脱氨基，可实现酮的净脱氧（4 → 3z）在比传统的克莱门森、莫辛戈或沃尔夫−基什纳方法更温和的条件下运行。第二，有机腈的还原和脱氨作用使氰化物成为正式的甲基阴离子当量。由环庚酮和吗啉的Strecker反应制备的腈5可通过两步反应转化为α-叔胺3aa。最后，与脱胺偶联的胺定向的C-H芳基化使得能够无痕特异性的C-H官能化。

鉴于缺乏初级异二氮烯的先例，作者试图收集更多关于这一过程的机制性见解。而计算表明，异二氮烯通过1，2-氢化物位移重排成二氮烯的能量过高，这种分析不能解释逐步的、潜在的溶剂介导的途径。为了更好地确定异二氮烯的中间产物，作者进行了与Myers allene合成的头对头比较，已知Myers allene合成是通过异构二氮烯中间产物进行的(Figure 4A)。经1处理后，发现胺2ac可提供平均比率为8.1:1的烯3和炔3′，而在从醇7开始的Myers条件下为140:1。这表明每种化合物中的反应性物种并不相同，进一步支持了初级异二氮烯的中介作用。

氘标记研究（Figure 4B）表明，产品中的H原子来源于胺NH₂，而不是溶剂。然而，发现氘掺入的程度变化很大，最终可追溯到对外来水的敏感性。因此，加入4％ D2O至2d或2d-d₂增加了氘的程度。这种对外来水的敏感性使作者怀疑可能存在碳阴离子中间体，然而，取代基2ad进行了干净的脱氨，没有观察到酯取代基的迁移，这与碳阴离子的中间性相矛盾(Figure4C)。相反，作者怀疑2或烷氧基肼中间体与微量水的H/D交换和产物反应性具有竞争性，并形成亲核产物。

作者先前关于仲胺氮缺失的研究表明，成对自由基对的干预主要发生在笼内自由基−自由基耦合。令人惊讶的是，自由基钟2ae提供了多种产品(Figure 4D)。这一观察结果反过来表明，初级异二氮烯反而产生笼状逃逸自由基。自由基钟底物2af同样表明芳基底物的自由基过程。与这些结果一致，在其他标准条件下，底物2d，2a和2ag的TEMPO捕获提供捕集产物8，在每种捕集产物中观察到不同程度的烷烃3(Figure 4E)。

笼状逃逸自由基中间体的介入增加了除双子二氮酰基自由基外的H原子供体参与的可能性(Figure 5A)。根据上述氘标记实验，最终氢源必须来自胺NH₂，考虑到α-CH在均相水解条件下比NH反应性强得多，因此不太可能直接反应。作者考虑了中间体烷氧基肼作为H原子供体生成9的可能性。然而，自由基钟替代物2在没有可观察到的重排产物的情况下进行脱氨，不存在这种途径(Figure 5B)。虽然9型自由基重排的速率常数尚未通过实验测量，但量子力学计算以一致的N甲基类似物为基准预测重排率为2.4×10¹⁰s⁻¹，支持将其用作9的探针。在考虑异二氮烯的类似HAT时，预测相应的二氮烯基重新排列的速度要慢10¹⁷倍，因此对3ai的观察并不能说明这一可能的途径。

为了进一步研究这一机制，作者进行了更深入的计算研究(Figure 5C)。总的来说，DLPNOCCSD（T）计算表明烷氧基肼优先经历协同的、高度异步的单分子还原消除，以提供异二氮烯和PhCO₂Bn。其次，尽管从C引发的自由基链生成相应的初级乙基自由基是一个缓慢且可逆的过程（通过TS-C-E），但异二氮烯基的乙基自由基引发HAT的速率是一个异常快速的过程，得到二氮基自由基和烷烃。相比之下，来自烷氧基肼A以提供B（通过TS-A-B）的类似HAT实质上不易操作，正如随后从B通过TS-B-D释放二氮酰基自由基D一样。因此，在起始生成乙基自由基后，链传播通过D的裂解得以实现，从而导致N₂挤出和烷基自由基链载体的再生。来自E的非链HAT预计无障碍（扩散控制）；然而，自由基中间体的高起始屏障和实验支持表明，纯非链过程不太可能。

总之，作者开发了一种温和、功能性基团耐受的脂肪族伯胺直接脱氨基方法。由于这些有利的特性，该方法可作为药物和天然胺的后期改性，在后一种情况下提供原料化合物的增值衍生物。脱氨基的几个独特合成优势已被描述，机械证据表明，先前未研究的初级异二氮烯中间体产生自由基，参与链HAT过程，不同于其更深入研究的次级异二氮烯对应物。作者预计这种方法将成为有机合成的一种有用的战略工具。

DOI：10.1021/jacs.1c09779