今天给大家分享一篇近期发表在Nat. Commun.上的研究进展，题为：Efficient synthesis of primary and secondary amides via reacting esters with alkali metal amidoboranes。在该工作中，作者使用氨硼烷钠（NaNHRBH₃, R = H, Me）作为酰胺化试剂，可以高效定量地将酯转化为对应的一级或二级酰胺。该工作的通讯作者是南方科技大学/清华大学的李隽教授和河南师范大学/郑州大学的陈学年教授。

酰胺键是最基础最重要的化学键之一，在天然产物和工业产品中广泛存在，如蛋白质、尼龙和众多药物小分子药物等（图1，a）。因此，快速高效地完成酰胺键的构建一直是化学合成的一大目标。目前，最常见的酰胺键合成方法是羧酸和胺的脱水缩合。但是，由于羧酸羰基本身亲电性较差，且羧酸的酸性会大大降低胺的亲核性，该反应往往需要加入催化剂，或者是使用其他试剂活化羧酸的羰基。

相比之下，使用酯作为羧酸的替代物，也可以和胺反应生成酰胺。并且，酯类化合物是合成中非常常见的中间产物，酯的纯化相比其羧酸类似物也更加容易。因此，发展以酯为原料高效制备酰胺的方法，具有重要的现实意义。

图1. 酰胺键的合成方法

最早的也是最常用的将酯转化为酰胺的反应，是酯在氨（胺）作用下的氨（胺）解反应（图1，b），但是该反应动力学通常非常慢。使用亲核性更高的氨基钠作为亲核试剂直接和酯反应，可以大大缩短反应时间，但反应条件一般较为苛刻，相关报道较少（图1，c）。在此次研究中，作者基于氨硼烷（R₃NBH₃）和氨硼烷钠（NaNH₂BH₃，NaAB）的独特反应性，对氨硼烷钠和酯的反应进行了探究。作者原本预期氨硼烷钠和酯会发生类似于氰基硼氰化钠的氢化还原反应，但两反应物最终却非常高效地生成了酰胺（图1，d）——反应在室温下进行，5分钟内即可反应完全，无需其他试剂的引入，并且对一级酰胺和二级酰胺均适用。

作者首先选取苯甲酸酯作为模型底物，对反应条件进行了筛选和优化（图2）。实验表明，NaAB的当量需要控制在2以上才能使反应较快完成；不同的溶剂会明显影响反应速率，但不会影响最终产率；不同R”基团的酯都有不错的产率。

图2. 反应条件的优化

随后，作者进行了底物范围的探索（图3）。结果表明，该反应对芳环上取代基的位置和电子效应均不敏感，并且杂环、脂肪族、氨基酸衍生物等底物均适用。值得注意的是，底物18和19这两种氨基酸衍生物在这种温和的反应条件下完全没有消旋。

图3. 一级酰胺底物范围

考虑到NaAB仍然具有较强的还原性和一定的碱性，作者对一些带有活泼官能团的底物进行了专门的探究（图4）。当底物中有共轭双键存在时，双键不会被还原；对于带有酚羟基的底物，由于酸性氢的存在，NaAB会与其发生酸碱反应，生成NH₃BH₃，无法得到产物；对于醛基底物，NaAB优先会还原醛基。

图4. 一级酰胺底物范围

进一步，作者将NaAB更换为NaMeAB（NaNHMeBH₃），采用相同的反应条件，对生成二级酰胺的反应进行了探究，同样得到了很好的反应结果（图5）。

图5. 二级酰胺底物范围

最后，作者对反应的机理进行了探究。NaNH₂BH₃（NaAB）和NaNHMeBH₃（NaMeAB）与酯反应都能得到对应的酰胺，而NaNMe₂BH₃与酯反应则仅有还原为醇的产物（1984 Hutchins），这是为什么呢？对于涉及到硼的反应，原位¹¹B-NMR是非常有效的表征中间体的方法。作者使用该方法辅助¹H-NMR对反应进行了原位表征，发现NaAB和酯2.4:1反应，得到1:1:1的NH₃BH₃、NaOCH₃和Na[PhC(O)NHBH₃]。基于此实验结果，作者用量化计算（DFT）的手段对反应机理进行了深入探究，最终提出了如图6所示的反应机理。首先是胺对羰基的亲核进攻，这是整个反应的决速步，得到一个热力学上不稳定的四面体加合物；该加合物被另一分子NaAB快速攫氢，即为质子转移步骤；最后发生烷氧基的离去，得到三种稳定产物。

图6. 作者提出的反应机理

上述机理和普通的甲胺和酯的反应是非常类似的，但是NaAB反应动力学要远快于甲胺。这是因为[NH₂BH₃]^-同时具有更强的亲核性（亲核进攻步）和碱性（质子转移步），并且碱金属离子也可以作为Lewis酸活化羰基，进一步降低反应活化能。

综上，作者使用氨硼烷碱金属盐作为酰胺化试剂，发展了高效温和的从酯合成一级和二级酰胺的方法。