用惰性C-C键代替经典核苷的C-N异头连接产生一类称为“C-核苷”的化合物。这类化合物具有优异的生物降解稳定性，并可以促进与目标蛋白的相互作用，以促进选择性和有效的生物活性。几种C-核苷被发现具有强大的抗病毒和抗癌的功能。

3是革兰氏阴性菌中提取出来的天然产物，这个化合物表现出了强大的生物活性，被应用于新型的免疫调节剂的研究开发，对于其修饰具有很大的研究前景。然而，许多报道的C-芳基核苷合成方法存在很大的局限性。富电子芳烃的Friedel-Crafts糖基化受到芳烃区域选择性的限制，而将腐蚀性有机金属试剂（例如ArLi）亲核加成到呋喃内酯以及呋喃糖基卤化物与有机金属化合物的交叉偶联导致官能团耐受性受限。最近开发的C-H活化和光氧化还原等方法，打破了这些限制。

交叉亲电偶联(XEC)，已被推到C-C键形成方法的最前沿，因为这些转换不需要有机金属试剂并具有高官能团兼容性，结合Doyle课题组报道的路易斯酸(TMSCl)辅助Ni催化的苄基缩醛与芳基碘的交叉偶联。北京生命研究科学所的李超研究员团队设想用容易获得的醋酸呋喃糖酯和芳基卤化物在Lewis(TMSBr)的存在下可以以良好的化学选择性制备C-芳基核苷类似物。

首先对条件进行了优化，当使用Ni(acac)₂催化剂，三联吡啶类配体L2时效果最佳，以87%的分离收率得到了目标产物。使用二联吡啶类的配体时，产率都不是很高。当用不同的Lewis酸TMSCl和TMSOTf时，产率都有明显的下降。将酯基取代的起始底物4换成羟基取代7和甲氧基取代8时都没有检测到目标产物的生成。

在最佳反应条件下对底物进行了拓展。首先对芳基碘化物的普适性进行了研究，值得注意的是当存在其他卤素原子取代时都能很好地反应。当对位或间位存在吸电子、给电子或中性取代基时，都能以较高的产率得到目标产物。邻位取代时可能因为位阻的原因产率有所下降。呋喃和噻吩类芳基碘化物也能较好的兼容，但是N杂环类的芳基碘化物反应效果都不是很理想。

然后对呋喃乙酸酯类底物的普适性也进行了考察。换用了不同的保护基团包括Ac，硅基，苄基等都能良好地兼容。值得注意的是当使用D-呋喃核糖衍生物做偶联反应时，由于C2和C3的取代产生位阻，得到了单一的异面产物，体现了该反应在非对应选择控制上的可能。

在应用方面，作者首先做了克级反应以68%的产率得到了13。以13为底物进行了一系列的过渡金属催化官能团化，得到了Buchwald–Hartwig胺化（53-54）、Suzuki–Miyaura偶联（55）、Sonogashira偶联（56）和镍催化酰基化的产物（57）。因为酰胺能兼容于这一反应体系中，从而通过两步得到了IMPDH抑制剂2。

当使用60作为底物时发现得到的是环化的产物62，增加催化剂的量后也只得到成环的产物62。作者认为在反应过程中有自由基的产生。在后续的实验中发现，在Lewis酸和Zn的存在下，60参与反应就能产生自由基，在提供氢原子的情况下得到64。

回归开发出更有效的ADP-Hep 3类似物的初衷，作者通过该策略得到了BRDP-Hep 65，并测试了其NF-κB活性。基于NF-κB荧光素酶报告基因的测定表明，BRDP-Hep65比天然存在的ADP-Hep 3强5倍。此外，考虑到ALPK1通过直接磷酸化TIFA激活NF-κB转录活性，作者还检测了BRDP-Hep65处理下TIFA磷酸化的情况。BRDP-Hep65诱导TIFA磷酸化，其作用呈剂量依赖性，且比ADP-Hep 3更强。

综上所述，本文开发了一种镍催化的交叉亲电反应，该反应能够从易得且实验室稳定的呋喃糖基乙酸酯和芳基碘化物中高效合成C-芳基核苷类似物。高化学选择性，提供了对适合各种后功能化的底物的快速合成。两种具有生物活性的C-芳基核苷的合成说明了这种转化的实用性，这一策略的发展可以有力推动药物化学和化学生物学的研究。

Chemoselective andDiastereoselective Synthesis of C-ArylNucleoside Analogues by Nickel-CatalyzedCross-Coupling of Furanosyl Acetates with Aryl Iodides

Angew. Chem. Int. Ed. 10.1002/anie.202110391