近日，南方科技大学李闯创教授团队以二碘化钐介导的分子内频哪醇偶联反应为关键策略，完成了著名天然抗癌药物紫杉醇的高效全合成，相关成果以“Asymmetric Total Synthesis of Taxol”为题，发表在国际知名期刊《Journal of the American Chemical Society》（简称JACS）上。
▲图1. Taxol（图片来源：JACS）
作为一个具有抗癌活性的著名二萜生物碱类化合物，紫杉醇（图1）自上世纪七十年代被确认结构后便受到了合成化学家的广泛关注。通过 X-ray 单晶衍射发现紫杉醇具有高度氧化态的[6-8-6-4]核心骨架和多达十一个手性中心，其中[5.3.1]的桥环体系和桥头双键的独特桥接方式也是首次进入人们的视野。而对于合成工作者来说，更困难的是由于八元环天然具有多种构象，几乎每一次官能团的转化都会对此产生影响，使得底物的反应性与稳定性非常难以预测，合成工作也是举步维艰。而正是因为如此，紫杉醇引起了合成化学家的强烈兴趣，据统计，已经有超过四十个课题组对此进行过研究，其中就有一些完成了紫杉醇的全合成或者半合成，他们的工作对后人的研究具有很高的指导意义。
▲图2.关于紫杉醇以前合成工作的总结（图片来源：JACS）
通过对前人工作的总结（图2），不难发现，对于紫杉醇八元环的构建，大多数都是在分子顶部完成关环的，在十一例合成中占了七个，其中 Nicolaou，Kuwajima 和 Takaihashi 选择了在C9-C10处关环，而 Danishefsky，Kishi，Nakada 和 Chida 选的是C10-C11处，除此之外，Holton 和 Wender 选用 Grob 碎裂化反应来构建八元桥环的骨架，Baran 使用的是 Type-II 的分子内 Diels-Alder 环加成反应，同时形成了C1-C15和C13-C14两根键，这些都是兼具影响力与创造力的里程碑式的成就，可是不得不提的是，在上述这些合成策略中，并没有在C1-C2处关八元环的合成报道。此外，针对紫杉醇作为抗癌药物而存在的副作用，对其各种衍生物的活性研究是很好的解决方案，而多种各异的合成路线是保证衍生方向不受限制的前提，因此，作者希望能够用一种不一样的方法来完成紫杉醇的合成。
紫杉醇的逆合成分析（图3）
受启发于 Nicolaou 的开创性工作，作者希望1可以通过官能团转化由2制得，继而在 Danishefsky 和 Swindell 的指引下，选择了用醛酮化合物3经频哪醇偶联反应生成2，而3可以通过4和5通过1,2-加成反应进行汇聚式合成，最后，5可以由商业可得的6经由几步转化得到。
▲图3. 紫杉醇的逆合成分析（图片来源：JACS）
紫杉醇的不对称全合成（图4）
首先（图4），对6进行苄基保护和 Vilsmeier 反应，然后将生成的醛还原为醇 13（总收率56％，20 g 规模）。通过对羟基的甲磺酰化和锂铝氢还原，拿掉了C20的羟基，而后对末端烯烃进行双羟化并随即用高碘酸钠切断为醛，得到14（总收率75％，20 g 规模）。接着使用氢化钠和 TBSCl 将醛转化为烯醇硅醚（收率98％，20 g 规模），随后，用 m-CPBA 处理15，并用2-甲氧基丙烯对生成的醇进行原位保护，碱性条件下得到5（总收率54％，10 g 规模）。由烯基碘4制备的烯基锂试剂对5进行1,2-加成，用2,2-二甲氧基丙烷和对甲苯磺酸处理可以得到16（总收率76％，5 g 规模），使用同样的方式在16中引入醛基并脱出保护生成醛酮化合物3（总收率61％，5 g 规模），其绝对构型通过单晶得以证实。
▲图4. 紫杉醇的不对称全合成（图片来源：JACS）
接着，作者利用3探索了一系列的频哪醇偶联反应条件，最终在预热后的二碘化钐和钐粉的混合体系中得到了2，随即为生成的邻二醇进行保护（总收率62％，2 g 规模）。然后脱除丙酮叉保护，对C10-OH酰化，氧化C9-OH得到酮后调整手性，生成19（总收率72％，300 mg 规模）。紧接着，19中的苄基被TES所取代为20（总收率92％，250 mg 规模），同时在C5和C13使用PCC氧化，生成21（收率75％）。再用 TsNHNH2 选择性地与C5羰基发生缩合，随后C13酮被还原，对生成的羟基进行保护为22a（总收率68％），接着以硅胶作为添加剂，用儿茶酚硼烷对腙进行还原，得到23（收率54％），其绝对构型过单晶X-射线衍射分析证实。
接着，在光照的条件下，经由过氧中间体，生成了单一的24（收率82％），随后便对生成的羟基进行甲磺酰化，双键双羟化，得到25（总收率75％），在碱性条件下完成了氧杂环丁烷的构建，随后对三级羟基进行保护并选择性地脱除了C13的TMS保护，一锅生成26（总收率32％）。最后，使用苯基锂将碳酸脂转化为苯甲酸酯，并原位安装C13侧链，随后脱除硅基保护，得到紫杉醇 (1) (总收率68％)。
