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通过环己烯基OTf获得环己炔中间体的三组分双官能化直接获得多功能环己烯

多取代环己烯广泛存在于天然产物及药物分子中,它们还作为一种有价值的合成中间体来构建在有机化合物中普遍存在的丰富官能化的六元环(图1)。因此发展合成环己烯类化合物的方法是十分有价值的。通常合成这类官能化环己烯的方法有Diels-Alder反应,1,6-二烯关环复分解反应,这类方法通常需要对原料进行预制备。

图1

无环炔烃的双官能化是构建无环多取代烯烃的有效途径,但通过环己炔构建官能化的环基烯化合物还没有得到较好的发展。环己炔是具有良好合成潜力的瞬态高活性中间体,其官能化通常是通过二组分反应环加成合成稠环化合物(图2),由于其高活性,在参与三组分反应构建更多样更复杂的分子时,其化学选择性的控制是极具挑战的。同时,环己炔的构建通常需要需要多步合成的前体,例如环己烯基碘盐或甲硅烷基环己烯基三氟甲磺酸酯。

图2

为了探索更广泛的环己炔官能团化,本篇文献作者杜克大学Wang Qiu教授课题组试图使用可直接获得的环己烯基三氟甲磺酸酯作为合成环己炔中间体的前体。首先的挑战就是选择合适的碱和亲核试剂,环己烯基三氟甲磺酸酯在碱的作用下脱质子原位形成环己炔,再选择性进行亲核加成。第二个挑战是建立广泛的底物适用范围。作者假设有机锌试剂能够作为亲核促进环己炔碳金属化一步,再通过亲电试剂的捕获或者过渡金属催化偶联结合其他亲电试剂的方法,实现环己炔的双官能化(图3)。

图3

作者首先对反应条件进行了优化(图4),使用芳基锌锂作为亲核试剂,使用甲醇作为亲电试剂对烯基锌进行取代反应。不同的金属锌试剂对反应的效果影响较大,额外加入碱LiTMP也能够很好地促进反应,并且LiTMP的当量控制也很好地阻碍了副产物的生成。

图4

接着,作者对底物进行了拓展,考察了不同类型的环己烯三氟甲磺酸酯,使用甲醇以及I2作为亲电试剂,分别进行了反应(图5)。

图5

接着作者考察了不同亲核试剂(有机锌试剂)(图6),芳基,烷基,烯基,炔基等锌试剂都能够适用于该反应。其中,芳基上还包括在不同位置带有取代基以及供电基和吸电基的官能团可以较好地兼容。烷基中叔丁基这样大位阻基团也能够得到产物,收率较低。

图6

作者继续更换了不同的亲电试剂(图7),展示了通过该方法可以构建各种官能化的环己烯类化合物,其中包括溴化,叠氮化,甲基化,烯丙基化,烯基化,芳基(2-吡啶)化,酰基化,炔基化以及羰基的还原偶联。这些多样的亲电试剂丰富了该反应的转化,成功通过环己烯基三氟甲磺酸酯高效合成了各种官能化的含环己烯基骨架的化合物。

图7

为进一步寻找该反应的应用价值,作者将之前条件中的碱LiTMP换成了胺基锂试剂,这使得中间体变成了烯基锌胺的中间体,从而可以合成胺化的产物,包括氢胺化,碘胺化,烯丙基胺化以及烯基胺化。这一类型提供了合成烯胺骨架化合物的方法。此外,作者将胺基连在邻溴苯环上,通过Negishi偶联实现了关环的产物,得到了并不同六元环的吲哚环衍生物。

图8

总结:本篇文献发展了以易得的环己烯基三氟甲磺酸酯为前体合成环己炔瞬态中间体,再通过不同的有机锌亲核试剂进攻原位生成烯基锌亲核试剂,再与不同亲电试剂反应,实现环己炔参与三组分反应构建双官能化的环己烯基骨架化合物。这一方法在构建含烯基的碳环及杂环化合物上有较高的应用价值。

文章链接:10.1002/anie.202109482



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