还原交叉偶联（RCC）反应，构建碳碳键最有效途径之一，已引起人们的广泛关注。其中，涉及烯烃的不对称RCC构成两个碳碳键和立体中心提供了一条构建复杂骨架的便捷途径。鉴于在农业和医药化学中，将氟和全氟烷基引入到生物活性分子中对其性质有相当大的影响，开发通过RCC策略和烯烃双官能化来构建这些手性氟化分子的方法具有很大的吸引力（方案1A）。2020年，东华大学储玲玲课题组报道了一种镍催化的烯烃对映选择性氟烷基芳基化反应，其中羰基作为螯合基团。随后，Nevado课题组报道了一种镍催化的烯烃与叔烷基碘的不对称1.2-双官能化反应，但全氟烷基碘无法成功地并入。同济大学徐涛教授课题组前期发展了α-氯硼酸酯和芳基卤化物的双镍/光氧催化对映选择性RCC（方案1B）（Nat.Commun. 2021, 12, 1646; Org. Lett. 2020, 22, 8643）。考虑到使用商用全氟烷基碘化物和硼酸乙烯酯通过原子转移自由基加成（ATRA）生成全氟烷基取代α-碘硼酸酯的便利性，近日，徐涛教授课题组又发展了一种镍催化的芳基卤化物与全氟烷基取代的α-碘硼酸酯的对映选择性还原交叉偶联反应合成全氟烷基硼酸酯的方法（方案1C），相关成果发表在ACS Catalysis上，此外，机理研究表明，氯离子在这一过程中起着关键作用。

尽管在不对称RCC方面取得了许多成就，但更好地理解这些反应的机理和参数可能会进一步改变这一策略。催化剂和配体的重要性已明显地通过对各种亲电候选物进行不同镍或配体选择的必要性来说明。同样地，还原系统也被证明对于转化非常重要，因此促进了几种末端还原剂的产生，包括常用的金属还原剂锌、锰和有机试剂B2Pin2、四（二甲氨基）乙烯（TDAE）等。然而，卤化物离子对RCC的影响还没有得到足够的重视。通常，由于sp3杂化烷基碘化物或溴化物具有较高的活性，因此使用了sp3杂化烷基碘化物或溴化物，尽管使用了少量的氯亲电试剂，大多数与碘化物盐结合。对于相对惰性的亲电氯化物，添加碘化物盐（如NaI）通常被解释为将烷基氯化物原位转移到烷基碘化物和/或活性金属还原剂。与常用的碘离子相比，氯离子对该过程的决定性影响较少报道。2018年，Gong报告了MgCl2和LiCl在镍络合物的自由基截获中的重要作用。同时，还提出了三甲基硅酰氯（TMSCl）协助生成烷基自由基。

作者通过对反应条件进行了筛选得到了最佳反应条件如下，此外，控制实验表明，在这种金属还原体系下，TBAC是至关重要的。在没有TBAC的情况下，未检测到类似于光还原状态的产物。

然后，首先研究了还原交叉偶联的范围（方案3）。一般来说，无论取代位置（邻、间、邻或对），具有吸电子或吸电子取代基的芳基亲电试剂都能以良好的产率和对映选择性提供手性全氟烷基硼酸酯产品。具有邻位取代基或供电基团的芳基碘化物结构在许多镍系中通常是缓慢的，但仍然具有优异的活性，因此显示了该方案的优异效率。在具有多个亲电手柄（3c、3d、3n、3o）的化合物中观察到选择性交叉偶联。一系列在有机合成中用途广泛的官能团，如BPin（3f）、炔烃（3g）、OTs（3h）、醛（3i）、酯（3j）、酮（3k）、氰化物（3r）在该RCC中具有良好的耐受性。可利用处理多重取代（3p、3q、3r、3s）的底物以不降低的产率和选择性递送相应的硼酸盐。还对杂环碘进行了测试，以在条件（3u，3v）下给出可接受的结果。在碘硼酸盐基底上引入了几种全氟烷基以进一步研究其作用范围（3w）− 3dd），说明了该方法的良好可行性。通过X射线结晶学确定化合物3dd的绝对立体化学，并通过类比分配所有其他产物的构型。此外，该方案适用于药物分子和天然产物衍生物的后期修饰，如香叶醇（3ee）、氯贝特（3ff）、可可碱（3gg），消炎痛(3ii)。在最佳条件下，可以顺利得到相应的产品。其他具有多个立体中心的候选者，例如，3hh，一种L-薄荷醇衍生物，以及3jj和3kk，甾体骨架，都适合这种转换。这些结果进一步强调了这种转化的优良范围和良好的化学选择性。

TBAC作为关键添加剂的使用激发了作者对其机理的研究。从各种卤化物盐（方案4A）的结果中，可以看出，常用的碘离子不能提高产量，而氯化物添加剂具有积极的效果，因此，展示氯离子应该是该反应的真正促进剂。为了排除使用TBAC交换镍催化剂离子的可能性，研究了与NiCl2（DME）的反应（方案4B）。在没有TBAC的情况下，仅检测到微量的产品，并且在TBAC存在的情况下给出了产品的可比产率，这表明该建议不太可能。同样，它可以排除交换芳基碘化物的可能性，因为芳基氯化物在这些条件下不会产生任何产物。18 RCC中添加剂的另一个重要功能是激活金属还原剂。19在标准条件下使用酸活化或TBAC活化锌粉，它像往常一样提供产品；然而，在没有TBAC的情况下，没有发现含有这种活性锌的产品，这削弱了这种可能性。TBAC的另一个潜在功能是原位形成α-氯硼酸酯作为真正的反应前体。当使用α氯硼酸盐1a-Cl时，在不存在或存在TBAC的情况下观察到微量3a-B，因此表明氯硼酸酯未参与转化（方案4C）。此外，将四丁基碘化铵（TBAI）添加到上述反应中，可获得与标准条件下相当的产率。在这种情况下，α-碘硼酸在和TBAC可能是原位生成的。此外，还进行了一些自由基探针实验。在烯烃4的存在下，产物的产率降低，如底物2a和2l所示。同时，分离自由基捕获产物5，从而说明在反应中形成自由基或笼状逃逸二烷基自由基（方案4D）。

基于上述结果（表明自由基机制应高度参与该转化），方案5A中列出了两个合理的催化循环。在循环A中，芳基碘氧化加成到连接的Ni（0）I形成Ni（II）物种II。然后，自由基III氧化生成高价Ni（III）中间体IV，随后通过还原消除生成产物和Ni（I）V。物种V进一步还原碘硼酸盐以生成自由基III，并生成Ni（II）催化剂VI，其被锌还原形成Ni（0）I，从而结束催化循环。在另一个可能的循环B中，Ni（I）I物种首先被自由基III氧化，然后再与芳基碘进行氧化加成。考虑到镍配合物6的制备容易，为了区分这两种机理，进行了4,4′-二叔丁基-2,2′-联吡啶（dtbpy）的实验。首先，当使用dtbpy时，TBAC也在转化过程中发挥了重要作用，与与L4的反应相同。与标准反应类似，在此过程中也检测到自由基捕获产物5（方案5B）。因此，该反应机理与使用L4的反应机理高度一致。然而，当将络合物6处理至底物1a时，反应在存在或不存在TBAC的情况下顺利进行。更重要的是，在这些反应中未检测到自由基捕获产物5（方案5C）。因此，在标准条件下，可能不涉及Ni（II）物种II，这说明循环B很可能用于这种交叉耦合。之后，根据以Ni（0）催化剂开始的催化循环，确定氯离子的作用。在TBAC存在下，与Ni（cod）2C的反应可以以相当的产率提供产物。然而，在没有TBAC的情况下，只有一次循环以9%的产率生成产物（方案5D），这表明氯离子的功能是通过加速Ni（II）物种VI的还原来促进催化循环，化学计量催化剂实验（方案5E）进一步证实了这一点。虽然碘离子的促进作用更为常见，但首次揭示了氯离子在这一过程中的关键作用。

为了进一步证实这一点，进行了一些其他实验。与L4NiBr2（DME）相比，紫外线−TBAC的可见光谱清楚地证明了新络合物的形成（方案6A）。该光谱与L4NiCl2（DME）不一致，也表明该过程中不涉及或可以忽略Ni（II）催化剂的离子交换。进行循环伏安法（CV）分析以测试新形成物种的还原电位（方案6B）。前驱体催化剂L4NiBr2（DME）具有高还原电位，而在添加TBAC后，观察到还原电位发生150 mV的阳极位移，从而促进了锌（VI至I）的还原过程。快速还原可使L4Ni（0）物种保持高浓度，从而加速自由基捕获步骤（循环B中的I+III至VII），从而有效抑制均偶联和脱卤质子化。这些结果很好地解释了添加剂在转化过程中对目标产品生成的关键作用。

另一个需要解决的问题是，卤化物离子交换（L4Ni−我去L4Ni−Cl）发生在步骤V到VI之前，这使得物种L4Ni−氯成为自由基产生的真正或主要贡献者。为了证实这一点，进行了密度泛函理论（DFT）计算（方案7）。发现离子交换存在一个能量屏障（5.0 kcal/mol），这意味着该过程是可逆的。21此外，对于自由基的产生，观察到L4Ni引发的过程存在类似的能量屏障（10.2 vs 10.0 kcal/mol），这些计算结果表明，这两种物种都可能参与自由基的形成。

最后，通过含全氟烷基产品的一系列功能化证明了该转化的合成效用（方案8）。产物3a在1mmol范围内以不降低的对映选择性和产率分离。作为一种可行的偶联候选，芳基可以通过钯催化的偶联反应容易地引入，以形成手性全氟烷基化1,1-二芳基烷烃（6a，6d），其非常有用但不容易获得。氧化产品可以提供仲醇（方案3），而使用LiCH2Cl可以获得含有一个以上碳的对映体富集的伯醇6b。此外，烯基6c和6e也很好地嵌入到该骨架中，与I2反应不会明显降低对映选择性。同时，硼酸酯可以以良好的产率转化为三氟硼酸钾盐6f。

总之，同济大学徐涛教授课题组报道了一种镍催化的芳基卤化物与全氟烷基取代的α-碘硼酸酯的对映选择性还原交叉偶联反应，该反应可通过原子转移自由基加成从商用全氟烷基碘化物和硼酸乙烯酯中获得。该反应适用于广泛的芳基碘化物，包括具有供电子基团或邻位取代基的芳基碘化物，这在许多偶联系统中通常是困难的。系统地研究了氯离子的重要作用，以说明在该过程中镍催化剂还原性能的巨大改善。通过进一步转化手性全氟烷基硼酸酯，研究了该方法的实用性。

DOI：10.1021/acscatal.1c03265