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Macromolecules|刺激响应性多肽-polyHIPE水凝胶的制备

今日带来近期发表在Macromolecules上的Preparation of synthetic polypeptide−polyHIPE hydrogels with stimuli-responsive behavior”。本文的通讯作者是来自斯洛文尼亚化学研究所的Pahovnik教授。

    水凝胶一般指水溶胀的三维粘弹性大分子交联网络,它的溶胀能力、粘弹性等受到其组成与制备方法的调控。由于其高度可调性,生物兼容性高的水凝胶在生物医药领域有着广阔的应用潜力,能作为生物传感器、手术敷料、组织工程支架等。常规方法制备的水凝胶网孔尺寸为几纳米至几十纳米,限制了大分子的内部传输。为了解决这一问题,人们开发了高内相乳液(high-internal phase emulsion, HIPE)模板方法制备具有大尺寸孔洞的polyHIPE水凝胶。

    大多数相关文献中,polyHIPE水凝胶在水包油HIPE连续相中通过水溶性烯烃单体(如丙烯酸、N-异丙基丙烯酰胺等)聚合制备。它们的主链无法降解,限制了其生物医学应用。本文作者在油包油HIPE连续相中通过不同NCA单体和胱氨酸双端NCA(作为交联剂)共聚制备多肽-polyHIPE水凝胶。它们不仅具有较好的生物兼容性,还能通过改变谷氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸的含量调控其在不同pH环境下的性质。

    由于NCA的开环聚合一般需要保持无水无氧,作者将不同NCA和交联剂混合在油包油HIPE连续相制备多肽-polyHIPE有机凝胶,干燥后的有机凝胶再通过脱保护等步骤转换成响应水凝胶(合成步骤如图1)。为了探讨谷氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸等组分对水凝胶在不同pH条件下的影响,作者共制备了三种不同组成的水凝胶,分别是PBLGP(BLG-co-Phe)以及P(BLG-co-ZLL),交联剂均为胱氨酸双端NCA,催化剂为N, N-二异丙基乙胺。

1. 通过(a) HIPE 的连续相中DIPEA催化NCA的开环聚合,(b)然后在 HBr/TFA 中对有机凝胶进行脱保护来制备大孔多肽水凝胶的示意图。


    多肽-polyHIPE有机凝胶中的赖氨酸、谷氨酸组分侧链存在不同保护基,它们需要在HBr/TFA强酸性条件下脱除。氘水中,作者利用二硫苏糖醇(dithiothreitol, DTT)将二硫键切断,使其转变为水溶性线性聚多肽。核磁氢谱表明多肽-polyHIPE有机凝胶在HBr/TFA条件下2 h能完全切除保护基。另外,水凝胶的组成和投料比吻合。如图2所示,这种方法制备的水凝胶具有很大的孔径,平均空隙直径约为60微米。

2. 保护基脱除前后polyHIPESEM横截面图像。(a) PBLG, (b) P(Glu), (c) P(BLG-co-Phe), (d) P(Glu-co-Phe), (e) P(BLG-co-ZLL), (f) P(Glu-co-Lys)


    为了研究pH对水凝胶的缓冲溶液吸收影响,作者将水凝胶放置于不同pH值缓冲溶液。所有缓冲溶液都通过添加NaCl将离子强度调节至0.15 M。谷氨酸的侧链为羧基,pH值增加会导致其电离程度的增加,从而导致P(Glu)对缓冲溶液的吸收随着pH升高而升高(如图3(a))。P(Glu-co-Phe)Phe组分间的疏水作用会导致缓冲溶液的吸收降低(如图3(b))。根据相似的原理,P(Glu-co-Lys)在近中性条件具有最低的缓冲溶液吸收。此时,赖氨酸组分和谷氨酸组分分别带有正电荷以及负电荷,相互吸引。水凝胶的机械性能也受到组分以及缓冲溶液pH、离子强度的调控。

3. (a) P(Glu)(b) P(Glu-co-Phe)  (c) P(Glu-co-Lys)水凝胶的缓冲液吸收随pH变化。


    最后,作者分析了水凝胶的酶促降解过程。本文中使用的是XIV型蛋白酶,它和哺乳动物蛋白酶具有相似性。在 0.01 U/mL 蛋白酶溶液中,P(Glu)  P(Glu-co-Phe) 水凝胶分别在 3 天和 4 天内完全降解。完全降解后,得到无任何残留物的澄清溶液。然而,P(Glu-co-Lys) 水凝胶在 0.01 U/mL 蛋白酶溶液中的降解较慢,天后观察到约 30% 的降解。

4. P(Glu)P(Glu-co-Phe) P(Glu-co-Lys) 水凝胶在0.01 U/mL蛋白酶 XIV 型溶液中的酶降解曲线,pH值为7.537 °CP(Glu-co-Lys) 水凝胶相同条件下在0.25 U/mL蛋白酶 XIV 型溶液中降解。


    综上所述,本文在油包油HIPE连续相中以5 mol% l-胱氨酸作为交联剂,制备了PBLGP(BLG-co-Phe)P(BLG-co-ZLL)有机凝胶。酸性条件下脱保护后,P(Glu)P(Glu-co-Phe)P(Glu-co-Lys)水凝胶,显示出完全保留polyHIPE形态。水凝胶可以通过还原二硫键或酶促降解,表现出良好的生物兼容性。另外,由于水凝胶含有可电离的侧基,它们表现出依赖于缓冲溶液pH和离子强度的吸收和压缩行为,能通过调整多肽的化学组成改变这类水凝胶的机械性能。


作者:LXY    审校:ZZC

DOI: 10.1021/acs.macromol.1c01490

Link: https://doi.org/10.1021/acs.macromol.1c01490


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