钯催化串联反应被广泛应用于构建结构复杂的环系，特别是在全合成中应用地非常广泛。在钯催化的烯烃的碳胺基化反应中，利用C-H钯化过程来构建新的C-C键，是合成复杂N-多杂环的一个重要途径（Scheme 1A）。基于Hegedus课题组开创性的工作，杨丹课题组发展了许多氧化1,2-碳胺基化过程（包括芳基C-H钯化）（Scheme 1B）。之后，刘国生课题组也对此类过程的不对称版本进行了探索（Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 5336）。此外，Michael，Sigman，Lloyd-Jones，Booker-Milburn等课题组也分别对此领域进行了探索。在Scheme 1B中反应的一个关键特征是，它们通常需要底物含酸性的NH以及具有特定的构象。因此其底物适应性较差，底物范围比较窄。鉴于此类串联反应具有较重要的合成应用价值，因此发展出具有广谱底物适应性的新的反应体系具有重要意义。
最近，英国利物浦大学John F. Bower课题组首次报道了利用N-羟基氨基甲酸酯的氮杂Heck环化反应触发分子内芳基C-H官能团化过程。值得注意的是，利用其发展出的方法可以实现复杂生物碱pileamartine A的全合成。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc., 2021, DOI: 10.1021/jacs.1c08615上（Scheme 1C）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
此反应首先通过Pd与N-O键发生氧化加成生成中间体I，随后需要通过五氟苯甲酸负离子的解离得到阳离子N-钯中间体I’后，才能够有效地进行环化过程。而通常来讲，环化后可以选择性地优先得到trans-II中间体。但是trans-II中间体由于几何构象的影响相对于cis-II来讲是不利于随后的C-H钯化过程的。而cis-II中间体需要羧酸配体的配位来促进CMD（concerted metalation deprotonation）过程。在体系中的五氟苯甲酸负离子由于碱性不够而不是最优的选择。为了解决这一问题，作者在体系中加入了额外的催化量的ArCO2M添加剂来提高CMD效率（Scheme 2A）。随后作者通过利用1a作为模板底物进行条件优化（Scheme 2B），发现当以Pd2dba3（5 mol%）为催化剂，NaOBz（10 mol%）和 Et3N最为共催化剂时，反应可以以80%的产率得到三环产物2a（Scheme 2B，entry 6）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
得到了最优反应条件后，作者对此反应的底物范围进行探索（Table 1）。实验结果表明，反应具有较好的底物适应性和官能团兼容性。值得注意的是，对于产物2l，C-H键活化过程选择性地发生在呋喃C2位置。而对于产物2m，C-H键活化过程选择性地发生在吡啶的C4位置。含有未保护的吲哚骨架的分子同样可以高效地实现此类转化，以58%的产率得到产物2n。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
随后作者对底物进行改变，尝试在氮杂Heck环化反应后与其它位置的芳环实现C-H键官能团化（Table 2）。对于底物3a，其在最优条件下可以以77%的产率得到螺环产物4a。此外，底物拓展实验结果表明反应同样具有较好的底物适应性。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
为了证明此合成方法的实用性，作者还利用此方法8步实现了复杂生物碱pileamartine A的全合成（Scheme 3）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
总结：
英国利物浦大学John F. Bower课题组首次实现了氮杂Heck环化反应触发的分子内芳基C-H官能团化反应。反应具有较好的底物适应性和官能团兼容性。值得注意的是，课题组利用发展出的方法8步实现了复杂生物碱pileamartine A的全合成。
论文信息：
Complex Polyheterocycles and the Stereochemical Reassignment of Pileamartine A via Aza-Heck Triggered Aryl C−H Functionalization Cascades
Benjamin T. Jones, Javier García-Cárceles, Lewis Caiger, Ian R. Hazelden, Richard J. Lewis, Thomas Langer, and John F. Bower*
