步骤经济性和原子经济性在合成化学中占有越来越重要的地位，因此连续反应成为了当今化学界一个具有吸引力的研究领域。鉴于此，基于五元C,C-钯环的合成转化成为了一种强大而有效的位点选择性C-H活化/串联转化方法。和四元、六元以及更大的C,C-钯环类似，五元C,C-钯环同样不倾向于C-C键的还原消除，因此可以分别对其两个C-Pd键进行修饰。具体来说，这两种碳配体使得钯(II)中心更加富电子，这有助于两个C-Pd键中的一个与温和的亲电试剂反应，随后另一个C-Pd键与亲核试剂发生交叉偶联反应。尽管此领域已经经过了几十年的探索，但在其仍存在两个挑战。首先是C,C-钯环的形成必须通过一个碳连接的钯(II)物种的分子内C-H活化过程。而在这个过程中需要一个刚性骨架结构或大立体位阻结构通过Thorpe-Ingold效应来促进C-H键活化过程（Figure 1A）。虽然近些年来林国强、冯晨国课题组报道了一些芳基-烯基钯环的合成转化，但是这些反应的底物范围都仅仅局限于α-取代的邻卤苯乙烯。迄今为止，无α-取代的邻卤苯乙烯类化合物并不能实现此类转化（Figure 1B）。另一个挑战是反应中C,C-钯环与亲电试剂反应中的区域选择性问题。对于C(sp2),C(sp3)-钯环的反应，其倾向于将亲电试剂引入到sp2碳上（尽管有极少数的例外），这是芳基-烷基-钯环反应成功的关键之一。而对于C(sp2),C(sp2)-钯环来说，能区分两个C(sp2)-Pd键的反应研究得较少。
最近，中科院上海有机所和上海中医药大学的林国强院士、冯陈国教授课题组报道了一个区域选择性三组分串联烷基化/偶联反应，此反应可适用于各种非取代、α-、β-取代和α,β-二取代的邻碘苯乙烯。其中富电子配体2-吡啶酮的使用可以促进环钯化过程，从而形成芳基-烯基-钯环中间体。底物中的两个C-Pd键因其立体位阻和电子性质差异而得以区分，使得烯基碳更倾向于实现烷基化。相关成果发表在ACS Catal. 2021, 11, 12123−12132上（Figure 1C）。
（图片来源：ACS Catal.）
作者以邻碘苯乙烯1a（0.2 mmol）作为底物，溴代正丁烷2a（0.6 mmol）作为亲电试剂，丙烯酸乙酯3a（0.22 mmol）作为亲核试剂进行条件筛选。作者发现当使用Pd(PhCN)2Cl2作为催化剂，2-吡啶酮类化合物L22作为配体，铜盐作为添加剂（可以有效抑制碘苯的直接亲核偶联副产物），K3PO4为碱，以DMF为溶剂在35 °C 下，氩气氛围中反应，可以以67%的收率得到相应的产物4aa（Table 1）。
（图片来源：ACS Catal.）
在优化出最优反应条件后，作者接着对此转化的底物范围进行探索。实验结果表明，反应具有较好的官能团兼容性和底物适应性。值得注意的是，此转化除了可以兼容Heck反应之外，还可以兼容Suzuki偶联、分子内C-H键活化/环化等过程（Table 2）。
（图片来源：ACS Catal.）
受到以上结果的启发，接下来作者尝试探索更具有挑战性的多样β-取代的底物（Figure 2）。令人高兴的是，反应可以有效地进行且多种官能团均可兼容。
（图片来源：ACS Catal.）
为了进一步探索反应机理，作者进行了机理探索实验（Figure 3）。首先作者首次利用化学计量实验合成出了芳基-烯基钯环络合物16，并通过核磁共振波谱以及X射线衍射对其结构进行表征（Figure 3A）。随后作者进行了几组控制实验验证了五元芳基-烯基钯环络合物在反应中是存在的，并证明了配体L22以及铜盐对于此转化的重要性（Figure 3B）。
（图片来源：ACS Catal.）
总结：林国强院士、冯陈国教授课题组报道了邻碘苯乙烯类化合物的选择性双官能团化反应。其中烷基卤作为亲电试剂实现了烯烃的烷基化反应，接着一系列亲核试剂可以实现芳烃的官能团化过程。反应中2-吡啶酮配体的使用可以有效促进环钯化过程。值得注意的是，反应中可以利用两个C-Pd键的立体位阻和电子性质的差异而进行区分，使得烯基碳（小位阻，富电子）更倾向于实现烷基化。此方法的开发可以为合理设计和构建多取代的复杂分子提供新的方法和思路。
论文信息：
Regioselective Tandem C−H Alkylation/Coupling Reaction of ortho-Iodophenylethylenes via C,C‑Pallada(II)cycles
Bin-Bin Zhu, Wen-Bo Ye, Zhi-Tao He, Shu-Sheng Zhang, Chen-Guo Feng,* and Guo-Qiang Lin*
