镍催化烯烃与N-磺酰胺的氢烷基化反-上海纳孚生物科技有限公司

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西湖大学石航课题组：镍催化烯烃与N-磺酰胺的氢烷基化反

过渡金属催化的烯烃氢烷基化反应是一类构筑复杂结构片段的有效策略，为功能材料和药物的合成提供了简便的方法。与氢芳基化和氢烯基化反应相比，氢烷基化（hydroalkylation）可使产物富含更多的sp³-杂化碳中心；但是，氢烷基化在引入“立体结构”信息的同时也增加了反应的挑战性（烷基金属中间体较芳基金属中间体更活泼，易发生β-氢消除等副反应）。近年来，以硅氢为氢源的镍氢催化烯烃与卤代烷烃的氢烷基化反应得到了快速发展，可以实现消旋卤代烷烃的对映选择性转化。从原子经济性角度考虑，如果能通过发展新的策略在不需要外加氢源的条件下实现催化的烯烃氢烷基化将具有重要的意义与价值。近日，西湖大学石航课题组报道了镍催化烯烃与N-磺酰胺的氢烷基化反应（图1，也可称为N-磺酰基胺的α-烷基化），燕小标博士、李伦博士为共同第一作者。

镍氧化环金属化策略已被广泛用于亚胺与不饱和化合物（炔烃、烯烃）的烯基化反应。例如：南开大学周其林课题组报道了亚胺和烯烃在镍催化作用下的烯基化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 3396）。石航课题组设计将磺酰胺作为亚胺的前体和氢源，结合镍氧化环金属化来探索烯烃对N-磺酰基胺的α-位碳氢键形式上的插入反应；该策略在实现氢烷基化的同时避免使用额外的氢源，具有高度的原子经济性。在反应探索过程中，催化量的N-磺酰胺硼酸盐被发现具有重要促进作用。该胺硼酸盐由底物N-磺酰基胺与添加剂叔丁醇钾、苯硼酸在反应体系中生成；推测其催化作用是通过转金属化促进环镍中间体的开环（a→b，图1）。此外，使用上海有机所汤文军课题组发展的手性单膦配体，可以实现镍催化烯烃的不对称氢烷基化，这为手性烷基胺的合成提供了一种高效简洁的方法。

图1 （图片来源：Nat. Commun.）

反应条件优化（图2）。Ni(cod)₂（2.5 mol%）和PCy₃（5 mol%）为最优的催化剂和配体。在KO^tBu（25 mol%）、PhB(OH)₂（25 mol%）的条件下，反应以接近当量的收率得到目标产物。值得注意的是，除苯硼酸外，其他芳基硼酸酯也具有促进作用，并且活泼的氢质子不是必须的。在没有催化剂存在的条件下，通过硼谱监测苯硼酸与各个反应试剂相互作用发现：苯硼酸+叔丁醇钾+N-磺酰基胺可产生N-磺酰胺硼酸盐，而苯乙烯没有影响。核磁谱图和元素分析结果支持推测的硼酸盐的结构。此外，作者尝试多种具有活泼氢的化合物代替苯硼酸作为添加剂，均没有促进作用（例如：苯酚+叔丁醇钾得到少量目标产物，单独添加苯酚无法得到产物）。此前，南开大学周其林课题组、叶萌春课题组等报道了Brønsted酸（如TsNH₂、PhB(OH)₂、PhOH等）能够促进镍杂环中间体的开环。受此启发，作者认为N-磺酰胺硼酸盐能够通过转金属形式的胺基交换来促进镍杂环中间体的开环。

图2 硼试剂的促进作用及关键活性物种磺酰胺硼酸盐

（图片来源：Nat. Commun.）

该反应具有广泛的底物适用范围，各种苄胺、烷基胺、芳基烯烃及非活化烯烃均可以顺利进行反应。此外，反应也具有较好的官能团兼容性，如氟、三氟甲基、醚、酮、酯、胺、酰胺以及吲哚、呋喃、噻吩、喹啉等杂环均能很好地兼容。

不对称催化（图3）：在上述工作的基础上，作者进一步实现了镍催化烯烃的对映选择性氢烷基化反应。在NiBr₂·dme和手性单膦配体的催化作用下，反应能够以中等以上的收率和良好的对映选择性得到目标产物，实现由简单一级烷基胺到手性烷基胺的直接转化。

图3 不对称催化反应底物表

（图片来源：Nat. Commun.）

综上，西湖大学石航课题组报道了镍催化烯烃与磺酰胺的氢烷基化反应。碱性条件下原位生成的磺酰胺硼酸盐络合物能够有效促进镍杂环中间体的开环，显著提高该催化体系的效率。另外，作者发展的这一对映选择性氢烷基化反应也为手性烷基胺的合成方法提供了一种补充。该研究工作得到了国家自然科学基金、浙江省引进领军型创新创业团队及中国博士后科学基金等项目的资助。

相关工作：石航课题组报道了镍-膦配体催化N-磺酰基胺的α-烯基化反应及不对称催化版本（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 4154）；南开大学叶萌春课题组报道了膦和卡宾双配体促进的镍催化N-磺酰基胺的α-烯基化反应（Nat. Commun. 2021, 12, 3800）。