理想的有机合成方法是将容易获得的起始原料与原子和步骤经济相结合，并完美地控制选择性，特别是在手性元素出现时的立体选择性，以快速建立分子多样性和复杂性。Catellani反应，最初由Catellani发现，随后由Catellani，Lauten和其他人丰富，是一种以钯/降冰片烯(NBE)共催化的连续邻位和原位官能化为特征，提供原本无法获得的多取代芳烃和多环化合物，从而能够以独特的方式获得生物活性分子和天然产物。从机理上讲，经典的Catellani反应是通过对钯(0)催化剂的氧化加成、降冰片烯的迁移插入和邻位C-H键的活化来生成芳基降冰片基-聚环(ANP)，这是二次氧化加成和还原消除的基石，从而在邻位上安装不同的亲电体。最后，有效的β-碳消除释放NBE使芳基钯(II)物种II与适当的终止剂偶联(方案1a)。由于机理的内在复杂性，平衡整个钯(0)/钯(II)/钯(IV)催化循环的普遍条件以及NBE对反应动力学和位置选择性的影响是一个巨大的挑战，更不用说在这个过程中的立体化学控制了。然而，通过开发改性的NBE作为关键的助催化剂，在改善Catellani类反应的总体控制和底物范围方面取得了显著的进展。令人印象深刻的是，光学纯NBE的使用导致了手性ANP络合物的形成(方案1b，i)，从而使得不对称Catellani类过程的对映分化氧化加成/还原消除成为可能，包括不对称的间位 C−H芳基化和烷基化，环氧化物和醇的动力学拆分，和轴手性构造。Gu和他的同事报告了一个成功的例子，使用手性膦配体来控制立体化学来构建对映体富集型联芳基异构体(方案1b，ii)。尽管有这些优秀的进展的出现，但手性NBE的调节性和整个过程对膦配体的敏感性对寻找通用的催化体系以扩大不对称Catellani类转化的范围构成了很大的限制。在这方面，在Catellani类反应的立体化学控制中引入替代概念将是非常需要的。
自从出现以来，不对称有机催化和金属催化的结合允许多个断键/成键过程的同时或连续发生，以及出色的立体控制，使得不对称合成的扩散成为可能，否则通过任何一个手性催化剂都是徒劳的。特别是，钯/烯胺协同催化的显著进展为烯醇化酮和醛的对映选择性α官能化提供了一个通用的平台。然而，采用手性烯胺催化来实现不对称Catellan型反应的研究进展甚微。最近，周首次尝试用脯氨酸控制4-((苯甲酰氧基)(甲基)氨基)环己酮的Catellan型胺化反应的立体选择性，以获得含N的桥联支架，但结果不理想(方案1c)。近日，来自中国科学技术大学化学系的龚流柱教授团队报道了一篇在手性吲哚-2-羧酸的参与下，由手性吲哚-2-羧酸参与协同催化的(杂化)芳基、共轭乙烯基碘和三氟化烯基三氟化烯基环与4(溴甲基)环己酮的高对映选择性催化环化反应，以组装多种手性全碳桥环体系(方案1d)。
以1-碘萘1a和4-(溴甲基)环己酮2a为模板底物进行了条件的筛选。对催化剂/介体组合进行了系统的研究，包括钯(0)前体、膦配体、NBE和手性胺)。(S)-氮杂环丁烷-2-羧酸(胺-3)能够平衡反应的活性和对映体选择性，给出了适中的产率(41%的产率)和对映体选择性(84%的ee)(条目4)。已知，空间位阻增加的取代NBEs会破坏ANP络合物的稳定性，加速第一步还原消除，而具有不同电子性质的膦配体主要影响原位偶联反应的反应性和选择性。进一步的配位体研究表明，PPh3和P(PMeOC6H4)3等电子中性和富含电子的膦是无效的(条目8-9)，而缺电子的膦(如P(p-CF3C6H4)3)将对映体选择性提高到96%ee(条目10)。
有了最佳条件，作者对底物进行了拓展，一般情况下，大范围的取代1-碘代萘具有很好的耐受性，能够以适中的产率和良好的对映体选择性提供相应的产品。从吲哚、苯并呋喃、二苯并呋喃和二苯并噻吩衍生的杂芳基碘，以及多环芳烃(如芘)也能够参与这个多催化的Catellan型环化反应，以中等的产率(48-68%)和中等到优异的对映选择性(80-96% ee)得到产物3n-3r。4-((苯甲酰氧基)(甲基)氨基)环己酮也通过该反应得到了手性含氮桥联结构3s，但产率为26%，ee为40%。
烯基Catellani环化反应提供了一条合成四取代烯烃的独特途径，具有很好的位置选择性，，因此，我们尝试将这种对映体选择性Catellani环化扩展到三取代烯烃。如图1B所示，事实证明，含有给电子或吸电子取代基的三氟化烯基是合格的底物，以50-64%的产率和77-91%的ee提供了所需的产品5b-5f。4-碘-2-喹诺酮类化合物是另一种可以进行Catellani反应的烯基碘类底物。4-碘-2-喹诺酮6a与2a的不对称Catellani环合反应得到7a，产率为71%，ee为96%(图1C)。
然后对分离的全碳桥联双环产物(例如7a)进行发散衍生化，以展示这种Pd/NBE/enamine催化的不对称Catellani环的合成应用(图1D)。具体地说，7a与PhNH2的还原胺化反应以75%的产率和95%的ee生成了单一的非对映异构体8。m-CPBA介导的Baeyer−Villiger氧化7a得到了手性内酯9，产率80%，ee 98%，最重要的是具有良好的区域选择性。9的醇解得到光学纯的羧酸酯10。
为了探讨反应机理，初步研究了1a(1a-d1)邻位H/D的动力学同位素效应(方案2a)。观察到小的Kie为0.9，这意味着NBE介导的邻位C-H金属环化不是限速步骤(方案2a)。此外，胺-2和产物3a的ee值之间的线性关系(方案2b)表明，一个手性胺催化剂参与了该Catellani环化反应中的立体化学控制。此外，当排除钯催化剂、膦配体和NBE中的任何一个时，都没有观察到产物的形成，这为精确调节钯配合物和独特的降冰片烯中间体的配合提供了坚实的证据。羧酸盐与芳基钯(II)中心的弱配位作用被认为锁定了对映异构烯胺插入步骤的中间体D的构象(在方案3中从D到E)，从而再生了活性钯(0)配合物和手性胺催化剂。继续研究对映体选择性的来源的计算表明，羧酸配位诱导的环己烯基序的刚性限制了烯胺插入以对映体分化的方式进行。
如方案4所示，在TS-In-SR内，二氢吲哚和环己烯部分之间的空间排斥强于RS-In-TS，（S，R）-产物形成需要比（R,S）-产物高得多的能垒（15.8kcal/mol），（R，S）-产物的能垒为（12.3kcal/mol）。手性胺-2与钯原子的配位阻止了C-N键的自由转动。在TS-In-RS中，C1-C2-N-C3的二面角为39.1°，H1和H2之间的距离为2.35；而在TS-In-SR中，两个平面几乎重叠在一起，C1-C2-N-C3的二面角为0.5°，距离为2.08°。总体而言，手性胺有机催化剂和钯原子的不同配位取向导致了不同的能垒。
综上所述，在钯/有机协同催化作用下，作者建立了一系列(杂化)芳基和共轭乙烯基碘与4-(溴甲基)环己酮的高度对映体选择性环化反应，提供了获得高度对映体富集型全碳桥联双环支架的独特途径。确定手性吲哚-2-羧酸为最佳助催化剂，既能保证较高的立体选择性，又能加速整个反应。结合控制实验和密度泛函理论计算表明，手性吲哚-2-羧酸与芳基钯(II)中心的配位取向是实现高水平立体控制的关键。
DOI:10.1002/anie.202109771
