酰胺键广泛存在于生物分子、药物分子和农用化学品中。随着氟化学和药物化学的发展，化学家发现含氟化合物具有更好的溶解度、亲脂性、代谢稳定性和生物利用度。N-三氟甲基酰胺作为一类重要的含氟化合物已成为药物分子中常见的片段。目前已有一些化学家报道过三氟甲基酰胺的合成方法。2019年，Schoenebeck课题组发现异硫氰酸酯和羰基亲电试剂在AgF存在下可转化为相应的三氟甲基氨基甲酰氟，其随后与格氏试剂反应得到相应的N-三氟甲基酰胺（Nature 2019, 573, 102–107）。由于格氏试剂的反应活性较高因此该方法底物官能团的耐受性受到一定的限制。2020年上海有机所李超忠课题组发现在银介导和TMSCF3提供三氟甲基的条件下可实现酰胺的N-三氟甲基化（Chin. J. Chem. 2020, 38, 924–928）。尽管N-三氟甲基酰胺的合成取得了一定的进展，但发展一种新的简单有效的方法来合成各种类型的N-三氟甲基酰胺仍然具有很大的挑战性。近日，美国加利福尼亚大学旧金山分校David M. Wilson课题组实现了用羧酸衍生物和异硫氰酸酯合成N-三氟甲基酰胺。由于羧酸及其衍生物广泛存在于自然界中，容易获得且稳定，因此，利用羧酸衍生物直接合成N-三氟甲基酰胺可以显著扩大N-三氟甲基酰胺的多样性及其在药物化学中的应用。该研究成果发表在Chem上（DOI: 10.1016/j.chempr.2021.07.005）。
作者用3-苯基丙酰氯1A和2-苯基乙基异硫氰酸酯1B为模板底物，通过对溶剂的种类、AgF的用量、添加剂的种类等反应条件进行筛选，最后确定最优反应条件为：在室温条件下，1 equiv 3-苯基丙酰氯、1.4 equiv 2-苯基乙基异硫氰酸酯、5 equiv AgF、6 equiv 2,4,6-三甲基吡啶在DCM中反应24小时，以89%的分离产率得到目标产物1（Table 1）。
Table 1. Optimization for synthesis of N-CF3 amides from acyl chloride
（图片来源：Chem）
在最优的反应条件下，作者先对脂肪族羧酸衍生物和脂肪族异硫氰酸酯进行底物拓展。当脂肪族羧酸衍生物底物里含有氯、溴、酯基、烯烃、羰基、烷氧基等官能团时，反应均能以较优的收率得到目标产物。异硫氰酸酯底物可以兼容酯基、氯、烯烃等官能团。接下来作者对芳香族羧酸衍生物底物进行拓展。当芳环上邻、间、对位上有取代基时反应均可以进行；同时，芳环上可兼容吸电子基卤素、酯基、硝基、氰基、羰基、磺酰基、三氟甲基以及给电子基甲基和甲氧基。重要的是，该反应体系对呋喃、噻吩、噻唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、喹啉等杂芳环耐受性良好（Scheme 1）。
（图片来源：Chem）
在研究了脂肪族异硫氰酸酯底物适用范围之后，作者开始对芳香族异硫氰酸酯底物的普适性进行考察。作者发现底物可以兼容吸电子基卤素和三氟甲基以及给电子基甲基和甲氧基。值得一提的是，4-碘苯基异硫氰酸酯与苯甲酰氯在标准条件下反应不能得到目标产物，但芳基异硫氰酸酯与带有吸电子基的芳香族酰基卤化物和杂芳基酰基卤化物成功地进行反应，得到N-三氟甲基酰胺（Scheme 2）。
（图片来源：Chem）
作者发现对于保护的氨基酸，反应依然可以顺利进行，脱保护之后可以得到各种氨基酰胺。甲酸酯在该反应条件下也可以兼容（Scheme 3）。
（图片来源：Chem）
接下来作者对反应机理进行探究。作者使用L-丙氨酸衍生物107A和L-苯丙氨酸衍生物99A进行交叉实验，发现氘和氢在五氟苯酯107A和99A之间交换（Figure 2A），产物中D/H=1:1。该研究结果表明，烷基羧酸酯衍生物的α-质子很容易被Ag-N(R2)(CF3)提取形成R2NHCF3和中间体I，中间体I失去卤化银转化为烯酮J，烯酮J与R2NHCF3形成一个四元环状过渡态L，R2NHCF3重新将质子返还给起始物A进而得到目标产物C（Figure 2B）。为了进一步证实该合成方法的实用性，作者成功将该方法运用到褪黑素和氟卡尼的后期功能化中（Figure 2C）。
（图片来源：Chem）
小结：美国加利福尼亚大学旧金山分校David M. Wilson课题组实现了在AgF介导下利用酰卤或活化酯和异硫氰酸酯合成N-三氟甲基酰胺。该方法具有良好的官能团耐受性，可以用来合成各种复杂且未报道过的N-三氟甲基酰胺。同时，该方法被成功用于药物分子褪黑素和氟卡尼的功能化修饰中，进一步证实了该方法的应用价值。
