链行走已经成为通过过渡金属催化剂催化烷基链迁移，在远端C(sp3)位置构建C-C键的有效策略。目前，主要存在两种未活化烯烃的链行走官能团化策略，一种是促进烷基链末端位置发生官能团化，另一种是在与稳定基团相邻的位置发生官能化（Scheme 1a，paths a and b）。因此，将链行走反应的适用范围扩大到构建C-C键以外，且能够实现其他C(sp3)-H位点的选择性官能团化，是化学创新值得努力的方向。
在此之前，Chirik等人出色的工作已经表明钴催化剂能够促进未活化烯烃发生链行走硼化反应，从而在末端位置或芳基和烷基硼酸的α位形成C(sp3)-B键。尽管最近Koh课题组利用π-苄基中间体特殊的稳定性实现了苯乙基位点的硼化反应，但是通过链行走在较低活化sp3位点利用烷基金属的稳定性来形成C-B键的方法还未有报道。基于以上研究，美国斯克利普斯研究所的Keary M. Engle 教授课题组扩展了不久之前发表的利用钨催化剂和双齿导向基团来控制的异构化-烃基化反应，来使钨催化的C(sp3)-硼化受C(sp3)-H上导向基团的控制以实现传统方法无法实现的链行走策略（Scheme 1b）。该方法将在适用范围和化学选择性方面补充现有β-硼化方法的缺失。作者认为开发该催化系统时存在许多挑战，其中，控制烯烃异构化和硼氢化步骤中的区域选择性（仅使用弱配位单齿导向基团）尤为困难。
与后过渡金属相比，低价钨催化剂具有多种配位几何结构和较高的Lewis酸度。因此该技术不仅可以通过提供互补的位置选择性曲线来扩展链行走反应的边界，而且还可以促进低价钨催化剂在烯烃功能化中的应用。总而言之，作者最终开发出了第一个钨催化烯烃硼氢化反应。
作者首先以1a为模板底物对催化硼化反应的条件进行了优化（Table 1）。经过一系列筛选实验后，作者确定以市售的5 mol%的W(MeCN)3(CO)3为催化剂，4当量的HBpin为硼源，可以分离得到91%的单一构型的β-区域异构体2a产物，且仅具有最少量的还原副产物。
接下来，作者探究了该反应的底物适用性。如Table 2所示，该反应可以耐受各种N-芳基仲酰胺底物, 并且可以耐受卤素取代的芳基化合物，且在粗反应混合物中未检测到C(sp2)-卤键的硼化或还原产物。该发现显示出钨与其他低价过渡金属的互补选择性。该反应还可以扩展到叔酰胺和正烷基仲酰胺底物。叔酰胺的应用不仅扩大了可以使用的酰胺的范围，还表明底物与钨催化剂的结合不需要（可去质子化的）N-H键的存在。此外，将2i的反应放大到5 mmol不会降低产率。该反应还可成功制备在侧链上具有额外烯烃的2u和2v产物。二烯底物只进行单官能化，而在第二烯烃上不发生额外的硼化或竞争性异构化。该反应还可以类似地应用于内烯底物，如2x所示，尽管产率适中。此外，尽管酯（2v）或酮不能作为导向基团，但游离羧酸可作为导向基团得到2w产物。值得注意的是该反应还能够以良好的收率和优异的非对映选择性（>20:1）获得α-支链产物2m-p。
更重要的是，当以对映体纯的1m（>99% ee）为底物时，可以以高产率获得单一构型的对映体和非对映异构体产物2m（Scheme 2）。这表明烯烃异构化在β，γ位停止，因为共轭α,β-不饱和酰胺的形成会在2m中消除α-立体中心。尽管存在近端空间位阻，但α,α-gem-二甲基取代产物2p的成功制备，进一步证实了这一观察结果。
在Table 1（entry 1）中的条件下，在δ,ε-位置具有侧链烯烃的酰胺仅得到8%的目标sp3β-硼化产物，其中大部分为未反应的起始原料和异构化的内烯副产物。然而，基于钨催化烯烃异构化，使用CuF2和B2Pin2对共轭烯烃进行1,4-加成的方案以中等产率得到了单一构型的区域异构体2x产物（Scheme 3）。根据以上结果，作者将该方案扩展到其他C-杂原子键形成反应。结果显示，在相同的反应条件下，类似的硅烷化反应可以发生（3a）。此外，还利用未优化的反应条件以27%的产率实现了氢甲酰化得到了α-选择性的产物3b。虽然这种区域选择性的起源尚不清楚，但它表明硼烷与低价钨催化剂的反应可能与其他主族金属氢化物不同，从而为今后的催化工作奠定了基础。
尽管在优化的反应条件下，β-取代的γ,δ-不饱和仲酰胺的产率较低，但在升高温度，增加HBpin含量的情况下，能够以40%的收率得到季铵有机硼烷产物3c（Scheme 4）。在相同条件下，1,1-二取代烯烃也发生异构化−硼氢化过程（3d）。在这两种情况下，硼氢化步骤都发生在三取代烯烃上，这可能解释了为什么需要更高的温度。值得注意的是，2i可通过与KHF2反应转化为3e，然后，可通过1,2-硼酸盐重排进一步衍生，以96%的产率获得3f。
接下来，作者研究了该C(sp3)β-硼酰化的反应机理。根据推测，1,2-和1,3-氢化物的迁移可能对初始烯烃的异构化起作用。为此，作者用DBpin对1a和1i进行硼化。预计氘在γ-位的掺入途径包括1,3-氢化物迁移；相反，在δ sp3位点的末端标记表明一种通过1,2-氢化物迁移的机理。如Scheme 5所示，氘仅存在于2a-d和2i-d（66-67%）的γ位，含氢产物可能来自DBpin溶液中残留的HBpin。这些结果支持烯烃异构化通过1,3-氢化物迁移进行的概念。这与作者之前的方法相反，该方法给出了与1,2-氢化物迁移路径一致的末端D-掺入。在没有HBpin的情况下进行反应证实了先前的研究，该研究表明W(0)能够在没有外部氢化物源的情况下通过1,3-H迁移促进异构化。此外，在C(sp3)β-位置缺少氘掺入，这就反对费歇尔型钨卡宾的1,1-硼氢化反应。虽然其他情况可能性是存在的，但作者目前提出了一种可能的反应途径：W(0)与羰基和烯烃（I）配位，然后烯丙基（II）sp3 C-H氧化加成。将金属氢化物重新插入π-烯丙基部分将导致烯烃异构化，从而为H-Bpin氧化加成到W(0)中间体III（Scheme 6）奠定基础。随后，氢化物插入到β,γ-烯烃中可能形成IV，其最终经历C-B还原消除以获得最终的sp3β-硼化产物，同时再生正在生长的W(0)催化剂。从中间体III开始，异构化的烯烃1ab能够可逆地解离，因为游离的1ab可以通过原位1H NMR检测到。
综上所述，已经开发了一个协议，说明了W(0)/W(II)氧化还原循环的独特性质，以解决对于链行走领域中的其他过渡金属仍然具有挑战性的位点选择性问题。该sp3 β-硼化反应具有简单，温和的条件和广泛的适用范围。
DOI: 10.1021/jacs.1c07162
