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J. Am. Chem. Soc. | 当量的化学芳烃单氧酶:芳烃氧化物和恶庚英类化合物的去芳香化合成
给大家介绍的文章是最近发表在JACS上的Chemical Equivalent of Arene Monooxygenases: Dearomative Synthesis of Arene Oxides and Oxepines,(用户建议译为芳烃单氧化酶的化学等价物)在此篇研究中,作者开发了一种简单去芳香化后环氧化的策略。此反应可以将苯衍生物转化为相应的芳烃氧化物,萘的衍生物转化为恶庚英类化合物。文章的通讯作者是伊利诺伊大学厄巴纳分校大学的David Sarlah教授等人。

生物学、微生物学和生物化学的基本兴趣之一是生物体对有机分子的新陈代谢。这个过程通常涉及到氧化酶催化的分子氧对有机物的插入。哺乳动物和真菌的单加氧酶可生成芳烃氧化物,其具有独特的化学性质,包括氧化芳烃与恶庚英类化合物之间的互变异构。芳烃的氧化物也容易发生环氧化合物的亲核开环反应,生成反式二醇衍生物,这些衍生物是参与初级和次级代谢产物、环境降解和药物代谢的重要前体(图1)。

图1. 芳烃氧化物以及恶庚英类衍生物的应用

微生物芳烃氧化的自然代谢过程已在实验室条件下利用全细胞细菌发酵实现。然而,由于芳烃氧化物的不稳定性,没有催化芳烃环氧化反应的化学酶。因此,制备芳香氧化物和恶庚英类化学物的合成策略较少。
最常见的策略是使用Birch还原或者微生物氧化的方法破坏芳香体系,进而合成芳烃氧化物。对于恶庚英类化合物的合成例子相对较少,也一并在图2中给出。

图2. 芳烃氧化物以及恶庚英类衍生物先前的合成策略

考虑到芳烃直接环氧化方法策略的缺乏,作者着手开发了一种基于偶氮试剂介导的去芳香化生成芳烃氧化物和恶庚英化合物的制备方法。作者通过使用锰催化环氧化作为烯烃官能化步骤(3),生成了一系列芳香和芳杂环化合物的氧化物和恶庚英衍生物。最后,作者还制备了几个官能化的小分子,证明了该方法的合成实用性。

图3. 作者的芳烃氧化物以及恶庚英类衍生物合成策略

作者首先进行了反应条件的优化。作者先前报道了一系列通过偶氮化合物MTAD在可见光照射条件下发生的环加成反应进行去芳香化。环加成生成的烯烃可以发生一系列的官能化反应,进而生成各类衍生物。
然而作者进行了相当多的尝试,发现使用常见的环氧化试剂如过氧酸并不能得到相应的环氧化产物。最后,作者使用了过渡金属介导的环氧化反应,发现StackMn催化的方法可以得到环氧化产物。作者筛选了Mn催化氧化的反应条件,发现使用配体12以及使用黄色标记的反应条件可以得到最好的实验结果。

图4. 环氧化条件的筛选

在得到了8a后,作者对逆环加成反应进行了研究。作者使用先前的CuCl2氧化为偶氮后快速逆环加成变为氮气的策略,发现在此条件下产物都分解了。作者最终发现使用Ni)氧化剂可以顺利地氧化水解后的氨基脲中间体得到产物。
接下来作者进行了芳烃氧化物的衍生物合成(图5)。作者发现带有取代基的苯环可以得到立体选择性更好的产物(从3:120:1)。具有吸电子羰基取代的苯无法与MTAD进行环加成反应,但是其保护的产物如13ef均能较好地完成反应。

图5. 芳烃氧化物的合成

作者对于合成恶庚英衍生物进行了大量的尝试(图6)。由于π电子的共轭稳定作用,萘的衍生物可以通过氧化反应得到恶庚英类衍生物。作者在改进了第一步氧化反应的条件之后成功得到了氧化产物16a。作者首次得到了含有氮杂原子芳环取代的恶庚英,并且对于其取代基进行了大量的尝试,其中包括后续吡啶环的亲核取代反应以及脱保护反应。

图6. 恶庚英类衍生物的合成

最后作者使用芳烃氧化物以及恶庚英类衍生物作为前体,生成了多种官能化的小分子,证明了这一方法学广泛的应用前景。(图7

图7. 芳烃氧化物以及恶庚英类衍生物作为前体的衍生化

总体来说作者开发了一种简单去芳香化后环氧化的策略。一些苯衍生物被转化为相应的芳烃氧化物,萘的衍生物被转化为恶庚英类化合物,反应可以得到克量级的产物。这一合成策略在制备相应的中间体中具有较广泛的应用前景。

作者:WLT   校稿人:TZY

DOI: 10.1021/jacs.0c02724

Link: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c02724


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