论文DOI：10.1021/acscatal.1c03119重庆大学蔡云飞课题组利用多催化剂接力/协同催化策略，组合使用一价铜催化、可见光催化、手性Brønsted酸催化以及非手性Lewis酸催化，实现了呋喃烯烃、芳胺和氟烷基自由基前体参与的不对称三组分Piancatelli重排反应，为含氟烷基的手性多官能化环戊烯酮衍生物的精准构筑提供了新方法。同时通过机理研究，探索并证实了多催化剂各组分与底物或中间体的作用位点和活化模式，获得了反应活性与选择性调控的规律认识，为进一步发展基于呋喃烯烃多组分不对称重排反应提供了理论参考。手性多官能化环戊烯酮是一类重要的有机小分子化合物，不仅可以用作医药关键中间体，同时具有广泛生理活性，也是许多天然产物的核心骨架。呋喃氧鎓离子导向的不对称重排反应是一种高效构建该类化合物的方法，然而局限在糠醇类底物与亲核试剂的双组分重排反应（Piancatelli 重排），限制了该类反应官能团兼容性以及在不对称合成中的应用。因此，开发新型呋喃氧鎓离子前体，发展新策略促进多官能化呋喃氧鎓离子中间体的生成，并控制其重排反应的立体选择性，对于精准构筑结构多样的手性多官能化环戊烯酮衍生物具有重要意义。设计并发展了基于氧化还原过程的金属或可见光催化构建呋喃氧鎓离子中间体的新策略和新方法，进一步利用多催化剂接力/协同催化策略，组合使用手性Brønsted酸和非手性Lewis酸催化，首次实现了呋喃烯烃、芳胺和氟烷基自由基前体参与的不对称三组分Piancatelli重排反应，以优异的立体选择性高效地构建了系列氟烷基取代的手性多官能化环戊烯酮衍生物（图1）。▲图1. 自由基介导的基于呋喃烯烃的三组分重排反应
aYields and dr values were determined by 1H NMR analysis of the crude product using 1,3,5-trimethoxybenzene as an internal standard. bThe ee values were determined by chiral HPLC. cUsing 5 mol % CuCl. ND: not determined.含氟化合物具有广泛的药用价值。为构建含三氟甲基的手性多官能化环戊烯酮衍生物，作者以Togni试剂3a作为氟源、呋喃端烯1a为受体、邻氯苯胺2a为亲核试剂对重排反应条件进行了探索（图2）。手性Brønsted酸筛选表明：使用具有大位阻取代基的催化剂A5时，三组分重排反应以94% ee和55%的产率获得了目标产物4，但非对映选择性不够理想（编号2）。为进一步提高反应的收率和选择性，对非手性Lewis酸和铜催化剂等反应条件进行筛选（编号5-14）。当使用Dy(OTf)3为非手性Lewis酸催化剂，CuCl为铜催化剂时，可以收率92%，> 20/1 dr，94% ee得到目标产物4（编号14）。控制实验显示多催化剂各组分均为该不对称重排反应的必要条件（编号15-17）。▲图3. Cu(I)/A5/Dy(III)协同催化合成含三氟甲基的手性环戊烯酮
确定最优反应条件后，作者对铜催化三组分不对称重排反应的普适性进行了考察（图3）。芳基/杂芳基取代呋喃端烯的苯环上取代基的位置与电性对反应的手性控制没有影响，均能以优异的对映选择性（91% - 94% ee）得到相应产物（4-16）。烷烃取代的呋喃烯以及呋喃环溴代的烯烃同样可以顺利反应（17-19）。使用含各种官能团的缺电子芳胺，能得到83% - 95% ee，以及中等至良好的收率（20-31）。同时该方应可以应用于药物或天然产物的后期官能团修饰，包括：双丙酮-D-葡萄糖、L-薄荷醇、萘普生、伊索克酸以及雌酮，高效、高立体选择性地获得目标产物（33-37）。▲图4. 光氧化还原和A5/Dy(III)协同催化合成含RF的环戊烯酮
为了构建更为广泛的氟烷基取代的手性多官能化环戊烯酮，作者随后探索了呋喃烯烃与其他氟烷基自由基前体参与的重排反应（图4）。通过系统条件优化发现：将mer-Ir(ppy)3作为可见光催化剂，组合使用手性Brønsted酸A5和非手性Lewis酸催化剂Dy(OTf)3，可顺利实现呋喃烯烃1a、邻氯苯胺和廉价易得的BrCF2CO2Et的三组分重排，以94% ee、77%收率和18/1 dr生成目标产物（38）。底物普适性研究表明：以BrCF2CO2Et为自由基前体，各类呋喃烯烃和缺电子芳胺均可顺利反应，生成对应含CF2CO2Et的多官能化环戊烯酮产物（39-61）。值得注意的是，该催化体系可以兼容一系列含各类官能团的二氟烷基自由基前体，包括：酮、酰胺、磷酸酯类等（62-70）。2-溴-2-硝基丙烷、α-溴-α,α-二烷基醚和α-溴-α-丙二酸甲酯等也可作为烷基自由基前体，生成结构多样、含有季碳手性中心的多官能化环戊烯酮（71-74）。同时，具有L-苯丙氨酸和L-薄荷醇等天然分子骨架的溴代二氟乙酸酯可以高效、高选择性地转化为对应氟烷基取代产物（75和76）。接着，作者对部分三氟甲基取代的手性环戊烯酮进行了衍生化研究，并合成了潜在生物活性分子和有用中间体77-81（图5）。例如：Pd/C催化22加氢得到环戊酮77； 催化还原OTf取代化合物30可获得脱OTf产物78；以α-卤代酰胺为偶氮烯丙基阳离子前体，可构建具有连续三个相邻立体中心的环戊基[b]哌嗪79；化合物31经分子内傅克烷基化生成环戊[f]吡咯[1,2-d][1,4]-二氮杂酮80。与此同时，通过还原/烷基化反应，化合物22可转化为含三氟甲基的hNK1拮抗剂类似物81。为了深入了解该反应的机理，作者进行了系列控制实验。在反应体系中加入TEMPO，铜催化或光氧化还原引发的三组分反应均被抑制（图6A），可得到TEMPO捕获产物，表明反应涉及氟烷基自由基历程。此外，作者成功分离到该类催化体系的反应中间体INT-I和INT-II（图6B-C）。当使用单一的手性Brønsted酸催化剂A5时，核磁实时监测表明(E)-INT-II具有更高反应活性，转化为目标产物53，然而活性较低的(Z)-INT-II转化为产物53的非对映异构体Dia-53（图6D，编号1和2）。仅在Dy(OTf)3的催化下，没有重排产物生成，但中间体INT-II发生了Z/E异构化，表明呋喃开环是可逆的（图6D，编号3和4）。当使用Dy(OTf)3和A5作为双催化剂时，(Z)-INT-II以40%的收率转化为53（图6D，编号6），对比与仅使用A5作为单催化剂时产出痕量产物53，进一步表明Dy(OTf)3可促进中间体INT-II发生Z/E异构化，从而改善该反应的非对映选择性。非线性效应研究揭示了催化剂对映体纯度与产物对映体纯度之间的线性关系（图7A），表明单个手性Brønsted催化剂可能参与了对映体决定的过渡态。作者进一步采用核磁实时监测和时间变量归一化分析(VTNA)图解法对A5催化(Z)-INT-II重排反应进行了动力学研究（图7C-F）。实验结果显示中间体INT-II与催化剂A5的反应级数均为1级，表明反应涉及的环戊二烯正离子中间体4π电环化过程既是速控又是对映异构体决定步骤。基于以上控制实验及动力学研究结果，作者提出了该类自由基介导呋喃烯烃的三组分重排反应的可能的反应机理（图8）。首先，Cu(I)与Brønsted催化剂A5活化的Togni-I试剂通过单电子转移，生成手性磷酰胺阴离子稳定的二价铜中间体和CF3自由基。然后，CF3自由基加成到呋喃烯烃产生对应的烷基自由基，进而被二价铜单电子氧化成含CF3的呋喃氧鎓离子中间体II。磷酰胺阴离子促进芳胺亲核加成形成III，进一步通过呋喃开环/异构化反应生成环戊二烯正离子中间体IV和V。此时，手性磷酰胺阴离子控制了对应正离子中间体面选择性，使随后发生的4π电环化反应的立体选择性得到控制。另一方面，非手性Lewis酸催化剂Dy(OTf)3促进中间体通过酮-烯醇互变异构发生Z/E异构化，使活性更高的中间体IV电环化过程成为反应主要路径，从而有效调控反映的非对映选择性。对于光氧化还原/Dy(III)/A5接力催化过程，通过烷基溴代物与Ir(III)光催化剂在可见光促进下发生单电子转移生成烷基自由基，进而完成光氧化还原循环，生成关键的官能化呋喃氧鎓离子中间体（图8B），进而Dy(III)和A5协同催化重排反应，其立体选择性控制类似于铜催化体系（图8A）。综上所述，蔡云飞课题组报道了一种自由基介导的基于呋喃烯烃、芳胺和氟烷基自由基前体参与的不对称三组分Piancatelli-型重排反应。提供了一种简单高效构建含氟烷基的手性多官能化环戊烯酮衍生物的方法。该多催化剂协同/接力催化策略可能为其他官能化呋喃氧鎓离子导向的重排反应发展提供良好基础。蔡云飞，重庆大学化学化工学院研究员、博士生导师。研究方向为不对称合成，主要工作集中在基于多催化剂协同催化策略，开发构建多官能化呋喃氧鎓离子的新方法，发展呋喃氧鎓离子导向的不对称重排反应，并将这些方法应用到具有生理活性或药用价值分子的合成中。课题组同时开展新型氮化碳复合材料的构筑，及其在非均相光催化或金属/光协同催化绿色有机合成中的应用研究。欢迎报考课题组博士、硕士研究生。https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.1c03119
