在合成杂芳烃衍生物方面，C-H键活化是一种常见的方法，在药物合成的后期衍生方面应用广泛，可以快速得到多种化合物。但是，如果需要单一区域化学选择性的产物时，例如合成4-烷基化吡啶时使用该方法是无法得到的，通常的合成方法是预先将C-4号位官能团化之后再进行偶联(Figure 1A)。在过去的十年中也发展了许多通过在吡啶氮的位点使用瞬态或者共价连接的基团将C-2号位阻断，从而实现C-4位的选择性转化C。

鉴于该产物的合成价值，来自Scripps研究所的Phil S. Baran教授利用富马酸作为C-2位的阻断官能团实现了C-4位高选择性的烷基化产物制备(Figure 1C)。

通常情况下位阻基团需要具备1.价格廉价，2.可以容易的安装和解离，3.具有较高的稳定性且易溶于多种溶剂，4.具有较好的区域选择性。首先作者筛选了多种位阻基团。最后确定了以富马酸为原料的一种位阻基团作为底物，以吡啶和顺丁二烯酸为原料经过两步制备了吡啶衍生物6a。

作者使用6a和一系列羧酸进行了底物拓展，通过反应得到4号位烷基化产物11(105美元/克)，得到烷基氯化产物12(945美元/克)，三氟甲基与酯基和环状烷烃也可以兼容该反应得到产物13，14，17。芳基以及芳基溴化物也可以通过该反应得到产物15-16。之后又使用6a与一些列仲碳羧酸进行底物拓展，环状烷烃8，杂环18，二氟取代烷烃19，Ts保护的哌啶20，异丙基21，张力环22-23，以及二氟取代的24都能够兼容该反应。随后又对叔碳羧酸底物26-33进行了拓展。之后又对吡啶环C-3号位的取代基进行了拓展，甲基34，3,5-二甲基35等底物都能反应得到产物。

随后作者对产物8进行了进一步转化。通过酰胺化、氰化、胺化分别得到42、43和45，通过这样的两步反应可以分别得到C-4和C-2双官能团化的产物46-49(Figure 3A)。之后对吡啶衍生物12、27和25通过该方法的合成与常规方法的合成进行了比较，通过比较说明了该方法合成步骤短，避免了使用过渡金属和预官能团化的吡啶。同时还通过对药物fungicide的合成证明了该方法的应用价值(Figure 3B)。最后还说明了可以通过不同的后处理发生来得到该产物，且产率损失不大(Figure 3C)。

10.1021/jacs.1c05278