邻二胺是许多药物分子和天然产物分子中的重要结构，科学家们致力于使用简单的碳氢化合物作为原料合成邻二胺，例如烯烃等。与合成邻二醇成熟的方法相比，合成邻二胺的方法常常有所局限，例如只能使用活化的烯烃，并且合成邻二胺前体的路径还较少。
最近，叠氮基团成为便捷转化为胺基的前体，科学家们通过烯烃为原料，以此途径发展了许多二胺化反应，这是建立邻二胺的有效途径（图1a）。但这一方法通常使用于两个相同的叠氮基团，当两个基团不同时，则面临化学选择性的挑战。之后，Studer等科学家发展了Cu催化的烯烃的叠氮化胺化反应（图1b），使用烯烃为原料同时建立了叠氮基团和被保护的胺基，但这类胺基难以脱保护进行后续转化。
图1
作者Morandi团队报道了铁催化非活化烯烃的双官能团化，反应得到未保护的2-叠氮一级胺，底物范围广，官能团耐受性好（图2）。
图2
首先作者对反应条件进行了如下筛选（图3），确定了最优条件。
图3
接着进行了底物普适性考察（图4），其中包括芳环上带有不同取代基的芳基乙烯类型的底物，以及许多非活化烯烃的底物，单取代，双取代，三取代烯烃均能较好地进行反应。羟基，酰胺，炔基等活泼官能团均能耐受，产率中等至良好，还有一些天然产物也能修饰，并成功实现15N标记的叠氮化胺化产物的合成。
图4
接着作者对其产物进行了各类转化（图5），包括分别对叠氮基团（3a,3b）和胺基(3d,3f)的转化，或是二者的同时转化(3c,3e)。
图5
接着作者使用该合成方法对一些生物相关分子进行了简要合成。与之前的合成路径相比，本篇文献通过两步反应高效合成之前需要7步反应才能合成的分子4c（图6a）：RO 20-1724它是药物研究中常用的cAMP特异性磷酸二酯酶IV型的高特异性抑制剂。通过该方法可以从烯烃一步合成得到抗菌海洋天然产物卵磷脂4g的关键中间体4f（图6b），大大缩短合成路线。3-叠氮哌啶是广泛的具有药物活性的3-氨基哌啶的重要前体（图6c），作者通过其发展的方法高效合成了这一重要前体。这些合成实例也更加说明了该方法在有机合成中的潜在应用。
图6
为了探究反应机理，作者做了如下控制实验（图7），首先作者测试了自由基对环丙烷开环的速率，对于底物5a，具有很慢的开环速率，几乎没有得到开环的产物，对于底物5d，具有较快的开环速率，得到51%的环丙烷开环的产物。使自由基钟5a处于标准条件下还得到了甲氧基化的副产物5c，其形成可以表明苄基阳离子中间体的存在，然后该苄基阳离子被甲醇溶剂捕获，而5b没有得到甲氧基化的产物，说明其没有碳正离子中间体的产生。接着作者进行了自由基捕获实验（图8），在标准条件下加入TEMPO，目标产物产率大幅下降。此外，当使用（E）-或（Z）-辛-4-烯5h时没有立体保留，从而为逐步机制提供了额外的支持。在标准反应条件下，使用Z式5h作为反应物，少量检出了异构化烯烃E式5h。之前的氨基卤化反应中也报道了类似的现象（Science, 2018, 362, 434−439），可以通过将氨基自由基可逆地添加到双键中来解释。
据现有数据，作者提出了一种通过自由基机理，涉及直接氨基叠氮化的机理。但是，对于所有涉及的底物不能完全排除通过初始叠氮化和亲核叠氮化物攻击而开环的另一种机制。
图7
图8
图9
为了更深入地研究氨基叠氮化反应的电子依赖性，接下来作者使用了分子间竞争实验进行了Hammett研究（图10）。作者获得了ρ=−0.51的斜率，这表明在反应的产物选择步骤的过渡态中仅产生少量正电荷。若此步骤为C–N键形成，相对较小的ρ值，碳正离子的胺化机理相关性相比，基于自由基的胺化机理更好。
图10
总的来说，这些结果与作者先前进行氨基氯化反应得到的结果一致（Science, 2018, 362, 434−439）。但是，在氨基叠氮化的情况下，假定的碳中心自由基中间体的寿命更长一些。在这些实验的基础上，作者提出羟胺衍生物首先被铁催化剂还原性裂解。然后可以将所得的以N为中心的基团或铁亚硝基化合物加至烯烃中。接着以C为中心的自由基被铁配位捕获，叠氮基配体释放出产物。
总结：通过廉价的铁催化剂简单而稳定地获得未保护的2-叠氮基胺，反应化学选择性高，官能团兼容性好，非活化烯烃也能很好地反应。获得的产物可以进一步进行各种衍生化。其合成方法高效，为许多生物相关分子以及天然产物的合成缩短了合成路线，应用价值广泛。
doi.org/10.1021/jacs.0c11025
