α-(杂)芳基腈存在于许多药物分子中，且是有机合成中重要的一类合成子，可以进一步得到α-(杂)芳基酰胺和羧酸酯等。Hartwig课题组(J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 9330-9331)和Verkade课题组(Angew. Chem. Int. Ed. 2003,42, 5051-5053)实现了芳基卤化物和简单腈类的偶合，而这一过程中，伯腈参与反应会同时产生单芳基化和二芳基化的产物。为了避免这一现象，Hartwig课题组(L. Wu, J. F. Hartwig, J. Am.Chem. Soc. 2005, 127, 15824-15832)使用α-甲硅基烷基腈作为耦合试剂，选择性地得到了单芳基化的产物；同时Velcicky课题组(J. Am. Chem. Soc. 2011, 133,6948-6951)使用异恶唑基作为氰基亚甲基单元的前驱体，通过Suzuki偶合和进一步的裂解得到了α-芳基腈。近日，中国科学院上海有机化学研究所马大为研究员课题组在铜催化下成功实现了氰基乙酸乙酯和(杂)芳基卤化物的偶合得到α-杂芳基腈类化合物，这一方法使用了更加廉价易得的催化剂和底物，且底物适用性良好。
图 1
之前的铜催化的芳基卤化物和氰基乙酸乙酯的偶合策略，只适用于芳基碘试剂。使用其他芳基卤化物试剂则需要更加昂贵的钯催化剂和配体，且同样存在许多问题。基于马大为课题组先前对铜催化下芳基卤化物和醇的偶合反应的研究(Z. Chen, Y. Jiang, L. Zhang, Y. Guo, D. Ma, J. Am. Chem. Soc. 2019,141, 3541-3549)，他们以4-卤化苯甲醚和氰基乙酸乙酯为模板底物，对草酸二酰胺类配体进行了筛选。并发现使用配体L2的效果最好。当底物为4-氯苯甲醚时，使用CuBr作催化剂，t-BuONa作碱,在i-PrOH中,105 oC下反应，以80%的产率得到目标产物（图2, entry 4）；底物为4-溴苯甲醚时，使用CuCl作催化剂，K3PO4作碱,在EtOH中,80 oC下反应，以84%的产率得到目标产物（图 2, entry 15）。
图 2
接着，作者对(杂)芳基氯化物和溴化物的适应性进行了研究。在苯基取代中，对位或间位存在吸电子或给电子取代基时，都能较好地反应。而在邻位存在甲氧基时，芳基氯化物参与反应得到的产物3k只有38%，作者认为可能是芳基氯化物对于位阻效应更加敏感，该猜想从3o和3p也可以得到验证。此外，二取代的芳基氯化物也能很好地进行反应。值得注意的是，在之前的铜或钯催化中，杂芳基卤化物作为底物的反应适应性都不是很好，而在本文的这一条件下适应性也不错。这一方法对于已知的一些药物也能进行转化(3ae, 3af)。
图 3
考虑到α-烷基取代的(杂)芳基腈在药物合成中的重要性，作者使用α-烷基取代的氰基乙酸乙酯和(杂)芳基溴化物对反应的普适性进行了进一步的拓展。当使用L2配体时，只得到了50%的5a，将配体换成L5，并对其他的条件进行了快速地筛选后，产率提升到了77%。在这一条件下，对底物进行了拓展。α-甲基氰基乙酸乙酯与多种(杂)芳基卤化物都能较好得进行反应5a-5v。接着作者又使用了α位含有不同取代基的氰基乙酸乙酯参与了反应，大位阻、含有苯基、烯烃、氨基的烷基取代基都能进行反应，实用性很广。此外，其中一些产物适用于制备非甾体类抗炎药，对于这类药物的合成又提供了一种新的方法。
图 4
综上所述，本文作者使用了两种草酸二酰胺配体，使得伯腈和α-烷基取代的氰基乙酸乙酯能够和(杂)芳基氯化物或溴化物在铜催化下得到(杂)芳基腈。该反应的催化剂和起始底物经济易得、并且首次实现了在铜催化下使用芳基氯化物和溴化物进行偶合。
Assemblyof α-(Hetero)aryl Nitriles via Cu-Catalyzed CouplingReactions with (Hetero)aryl Chlorides and Bromides
https://doi.org/10.1002/anie.202014638
