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铜催化(杂)芳基氯或溴化物偶联反应合成(杂)芳基腈化合物

 (杂)芳基腈化合物是有机合成中的重要组成部分,在药物化学中具有重要意义。特别是,它们经常被用作制备a-芳基酰胺和羧酸的起始原料,包括制造一些非甾体抗炎药(NSAIDs)。在过去的20年里,通过不同的交叉偶联方式,开发出了许多制备a-芳基腈、芳基羧酸、a-芳基酯和酰胺的方法。其中,金属催化芳基卤化物与腈的偶联反应是一种很有大规模合成前景的方法,因为这两种偶联试剂都很容易获得且成本低廉。在这方面,Hartwig和Verkade利用钯盐和大位阻膦配体的催化下成功实现了简单腈的直接芳基化。然而,当使用伯腈时,大多数情况下都会同时发生单芳基化和二芳基化为了克服这个问题,Hartwig和Wu利用a-硅基腈作为替代偶联剂来实现乙腈和伯的选择性单芳基化Velcicky和同事使用异恶唑部分作为乙烯氰的合成前体,通过domino Suzuki偶联-异恶唑碎裂过程获得芳基乙腈。尽管检查了一种杂芳基溴化物,但采用Hartwig法的反应范围仍然存在问题。这一反在药物发现的应用中引起了注意,这意味着更实用的方法来不同地组装a-(杂)芳基腈是非常需要的。最近,上海有机所马大为团队报道了利用氰乙酸乙酯衍生物,通过铜催化芳基化来组装a-(杂)芳基腈

    金属催化芳基卤化物与氰基乙酸乙酯的偶联反应在过去几十年中受到了广泛的关注然而,它在有机合成中的实际应用仍有待开发。例如,cu催化的芳基化反应仅适用于芳基碘化物,而pd催化的芳基化反应虽然适用于大多数杂芳基卤化物和a-烷基取代氰基乙酸乙酯,但使用了相当昂贵的金属和配体基于之前对草酸二胺促进铜催化偶联反应的研究作者决定以4-氯苯甲醚和氰乙酸乙酯的偶联反应为模型反应筛选一系列草酰胺配体。如表1所示,配体N-(2-甲基-萘-1-基)-N ' -苄基草酰胺(MNBO, L1)在胺芳基化反应中表现出优异的活性。作者发现在105℃下在2-丙醇中,K3PO4有助于反应发生。然而,观察到低转化率,并且以7%的收率获得了所需的α-芳基腈3a。随后,作者筛选了一系列配体,碱,铜盐以及溶剂。当为芳基氯化物时,以溴化亚铜为催化剂,L2为配体,叔丁醇钠为碱在异丙醇中得到目标产物,产率为75%。当为芳基溴化物时,以氯化亚铜为催化剂, L2为配体,磷酸钾为碱在乙醇中得到最佳反应条件,产率为87%。

    在得到最佳反应条件以后,作者对反应的普适性进行了考察。首先对芳基氯化物或者溴化物进行了考察。一系列吸电子以及供电子基都能很好的兼容。以及稠环,杂环都能很好的兼容,产率中等到良好。

    接下来,作者考察了氰基乙酸a-烷基乙酯的朴实范围,一系列a-芳基氰基乙酸酯都能很好的兼容,产率在43-81%之间。同时,一些甾体抗炎药,包括布洛芬(5c),非诺洛芬(5g),酮洛芬(5h),氟比洛芬(5i),萘普生(5j),环洛芬(5m),吲哚洛芬(5e), 阿明洛芬都具有很好的反应效果。

    总结,作者发展了铜催化(杂)芳基卤化物与氰乙酸乙酯及其单烷基化衍生物的偶联反应。在目前的条件下,第一次使用容易获得和廉价的(杂)芳基氯化物和溴作为偶联伙伴。更重要的是,该方法广泛的适用功能化芳基和杂芳卤化物,从而为制备a-(杂)芳腈提供了一种简洁多样的简便方法。

DOI:10.1002/anie.202014638


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