2002年，Sharpless和 Meldal同时报道铜可以催化烷烃−偶氮环加成反应（CuAAC）。CuAAC为1,4-二取代的三氮杂茂提供了精细的区域选择性，是典型的“点击”反应。但是铜酸盐传统上仅限于末端烯烃。其它金属可催化炔−叠氮化物环加成反应，包括锌、铑、银、铱、镍、和金。这些反应通常提供互补的选择性或反应性。例如，钌催化的烯烃−偶氮环加成（RuAAC）通常提供1,5二取代1,2,3三唑产物。强大的合成方法使三唑能够纳入许多发现工作中，三唑在化学生物学、药用化学试验和材料科学中都有应用。由于α-手性三唑更接近α-手性酰胺物，人们特别关注于发展对映选择性反应（源自氨基酸）。然而，实现对映选择性烯烃−环加成是具有挑战性的，因为(i)烯烃和偶氮化物是线性的几何，（ii）复杂的反应机制，以及（iii）因为环加成不会产生新的sp3中心。2005年，Fokin和 Finn通过动力学分辨率公开了第一个对映选择CuAAC (E-CuAAC)(Scheme 1a)。其他扩展E-CuAAC包括去对称和扩展范围的动力学分辨率，任何一个流形都可以从α-手性偶氮化物或α-手性烯烃开始(Scheme 1a.b)。最近，University of Minnesota Twin Cities的Joseph J. Topczewski课题组通过动态动力学分辨率开发了第一个E-CuAAC (DKR) (Scheme 1c)，第一作者是En-Chih Liu。虽然E-CuAAC反应已经进展，但其他金属催化烷烃−偶氮物环添加物的对映选择性变体仍然难以实现。作者的想法来自于Hong和同事描述第一次同类型的 NiAAC反应。这反应通过限制偶氮化物攻击的内部复合物产生1,4.5取代三氮唑。这些属性似乎非常适合对映选择性氮反应的发展，该反应将提供对E-NiAAC不能直接获得的三取代α手性三唑的补充途径 (Scheme 1d)。在此报道了由DRK(Scheme 1d)启用的第一个E-NiAAC反应和第一个使用铜以外的金属的烯对映选择性点击反应。
本研究始于烯丙酰氮化胺1a、烯腈2a和Ni(COD)2，(Table 1)乙酰偶氮化物1a是根据之前的工作选择的，因为它很容易参与温斯坦的重排。已经确定了几个相互竞争的反应(i)磷酸盐配体的还原，(ii)烯烃[2 + 2 + 2]环三聚化，生成芳烃4。使用手性单戊酸或双戊酸磷酸配体只观察到三唑3a (entry 1 and SI)。PYBOX(L2)在E-CuAAC反应中具有优势，然而，这种反应性并没有转化为NiAAC系统 (entry 2)。对配体的筛选表明，氨基磷酸配体很有前途 (entries 3−6)。在这些初步结果中，L5给予了中等的产量和良好的对映选择性 (entry 5)。L5的二甲基化产生了一种对E-NiAAC反应不活性的配体(L6; entry 6)。表明初级胺不是无用的。研究了一系列的溶剂 (entries 5 and 7−9)，而己烷导致更高的产率，对映选择性降低。甲苯优于二恶烷，且该系统保持了均匀性。考虑到温斯坦重排的速率和相互竞争的反应途径的数量，温度是至关重要的(entries 9−12)。提高反应温度降低了相对于烯烃三聚化的选择性。降低温度稍微提高了对映物的选择性，但降低了转化率。增加了其浓度(entry 12)显著提高了产量。在Entry 12中概述的反应条件被选为最佳条件。
根据优化条件，研究了烯烃的范围 (Table 2)。以偶氮化物为限制试剂，以90：10er以88%产率分离模型产物3a。富含电子含量的 (3a, 3b)，-中性的 (3c, 3d)，芳基上缺电子基的3e、3f取代基对对映选择性影响最小。具有强电子吸电子基团（3e、3f）的芳基因的区域选择性确实降低。考虑到这两组具有相似的电子性质，这是预期的 (e.g., −CN vs −4-C6H4CF3, 3e)3g和3h取代基均可耐受。富电子的3i和缺乏电子的3j杂环都可以合并。除炔腈之外，烷基酯（3k−）、三氟甲基烷烃（3n）和硫烷烃（3o）也提供了具有良好选择性的相应电子镍产物。
探讨了烯丙酸偶氮化物的作用范围 (Table 3)。The pendent aryl同时耐受富含电子的基团和缺乏电子的基团(3p−r)。修改环己基中心部分（3s−v）。在无环烯酰基偶氮化物1w中，同时观察到(e)和(z)烯烃异构体（7：1e/z）。有趣的是，三唑3w被分离为单个异构体。
进行了一系列初步的机理实验，以对比E-CuAAC和E-NiAAC(Figure 1)。首先，确定偶氮化物1a和三唑3a的er作为反应时间过程的函数首先，确定偶氮化物1a和三唑3a的er作为反应时间过程的函数。在很早期的时候，少量偶氮化物体的富集是可以测量的 (up to 55:45)。表明该DKR很可能发生在一个非理想的动力学状态下。三唑3a的er是反应进展的常数，光滑的时间进程数据表明表现良好的动力学。接下来，进行了一个非线性实验。E-CuAAC反应已知会具有正的或负的非线性效应。相反，E-NiAAC反应并没有表现出非线性效应 (Figure 1b)。表明只有1当量配体L5在涉及对映确定步骤。最后，该反应在催化剂中是一阶反应 (Figure 1c)。该结果与NiAAC上的DFT计算一致，并与相对于铜反应的催化剂的高阶计算形成对比。Figure 1b，c中的数据表明，1很可能通过一个单核L5−Ni的复合物进行。这不同于CuAAc，它被认为是通过[L2Cu2X2]二聚体或高阶低聚体进行的。
综上所述，配体L5可以通过DKR的促进E-NiAAC反应。这是第一个被报道是由铜以外的金属催化的对映选择性炔烃−偶氮化物环加成反应。E-NiAAC反应提供了E-CuAAC不能直接获得的1,4,5-三取代α手性三唑的合成途径。此外，初步的机理实验表明，NiAAC催化剂的性质是一个单金属L1物种，它不同于CuAAC。
https://doi.org/10.1021/jacs.1c01354
