喹啉-2-硫酮是一类重要结构单元，在一些天然产物和生物活性分子中表现出重要的药理活性，例如抗癌、抗恶性细胞增殖、以及作为人类A3腺苷受体拮抗剂等。因此，喹啉-2-硫酮的构建一直受到人们的关注。吡啶并咪唑骨架也广泛存在于在药物、天然产物和功能材料中。由于两种骨架都有十分重要的生物学活性，而且关于合成吡啶咪唑并喹啉-2-硫酮的方法还未报道。因此，制备吡啶咪唑并喹啉-2-硫酮的多环结构具有重要意义。郑州大学陈晓岚教授、於兵教授课题组开发了一种环保和原子经济的合成方法：在不使用任何催化剂和添加剂的情况下，利用微波技术，在水相中通过简单过滤高效合成多杂环并喹啉-2-硫酮类化合物（Scheme 1）,获得了显著的E-factor（0.45）和EcoScale（85.5），相关研究成果发表在Green Chem. 上（DOI: 10.1039/C9GC04445K）。
Scheme 1. Synthesis of quinoline-2-thiones via 6π-electrocyclization
（图片来源：Green Chem.）
首先，作者以2-(咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)苯胺1a和二硫化碳2a为模板反应进行条件优化，最终在最优条件下以99%的收率得到目标产物3a。如图2所示，确定最佳反应条件后，作者考察了该反应的底物范围。值得一提的是，该反应在不同的反应位点都能以优异的收率得到相应的目标化合物（3a-3r）。
Scheme 2. Substrate scope
（图片来源：Green Chem.）
接着，作者发现，以不同杂环的胺作为底物时，反应也可以顺利进行相应的6π-电环化反应得到各种多杂环并喹啉-2-硫酮类化合物（3s-3x）。
Scheme 3. Substrate scope
（图片来源：Green Chem.）
随后，作者进一步探索了该方法的实用性。以96%的收率得到克级制备的产物3a（Scheme 4），除此之外，产物吡啶咪唑并喹啉-2-硫酮3a分别与碘甲烷和哌啶实现了亲核加成，这说明喹啉-2-硫酮作为合成中间体具有很大的应用价值。
Scheme 4. Gram-scale synthesis and synthetic applications
（图片来源：Green Chem.）
为了进一步了解水作为一种绿色的反应溶剂在现代合成化学中的应用，作者进行了水循环实验（Figure 1）。实验结果表明，水作为反应介质在不明显降低产物收率的情况下至少可以循环5次。
Figure 1. Recycling study of aqueous solvent
（图片来源：Green Chem.）
基于上述实验结果和文献报道，作者提出了可能的反应机理，如图5所示。首先2-(咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)苯胺1a中的氨基亲核加成到二硫化碳2a上生成中间产物A，然后中间产物A转化为中间产物B的同时释放H2S。随后，中间产物B通过6π-电环化过程得到中间产物C。最后，中间产物C经过芳构化得到了目标产物3a。
Scheme 5. Proposed mechanism
（图片来源：Green Chem.）
综上，郑州大学陈晓岚教授、於兵教授课题组开发了一种通过6π-电环化制备多杂环并喹啉-2-硫酮衍生物的绿色合成方法。该方法无金属和碱参与、利用环境友好的微波条件，在水相中反应过滤得到目标产物，具有显著的E-factor(0.45)和EcoScale (85.5)。
本文主要工作由研究生李晓云和博士生刘琰完成。陈晓岚教授和於兵教授为本文共同通讯作者。该论文第一单位为郑州大学化学学院绿色催化中心。
