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JACS | α,β-不饱和环酮的直接α-芳基化反应

今天给大家的推送是发表在JACS上的研究进展,题为:Direct Cα-Arylation of Enones with ArI(O2CR)2 Reagents。在本篇研究中,作者使用三价碘试剂与α,β-不饱和环酮反应,通过碘杂的Claisen重排,在α,β-不饱和环酮的α位实现了直接的C-C键构筑。该研究的通讯作者是来自美国Temple UniversitySarah E. Wengryniuk


α,β-不饱和环酮结构广泛存在于天然产物与药物分子当中,是一种非常重要的结构骨架。而对于这一类骨架,其常见的反应性是Michael加成反应,即对β位置的直接官能化。如果需要对α位进行官能化,传统的方法是Baylis-Hillman反应(图 1)。但是,这一反应的缺点也很明显,产率低,反应时间长,而且底物的兼容性不好,反应低效。因此,发展对α,β-不饱和环酮的α位的官能化反应是具有重要意义的。

 1 Baylis-Hillman反应


过渡金属催化的C-X键偶联反应,为这一目标提供了一条可能途径,但该策略有一个最大的缺陷在于需要提前制备α-卤代物,不能一步得到目标产物。或者需要在α位引入吸电子基团,借助双吸电子基稳定的碳负离子来实现官能化,但是这种策略无法从本质上解决直接官能化的问题。因此,有必要通过新的反应途径来实现直接的α-官能化。

Claisen重排是一类经典且非常重要的有机反应,其重要性在于,借助烯丙基位置的官能化,通过六元环的协同过渡态,对远端的烯基末端实现C-C键构筑,在这个过程中,末端烯烃的杂化态从sp2变成sp3。该反应为α,β-不饱和环酮的α直接官能化提供了指导思路。α,β-不饱和环酮的αC原子是sp2杂化态,如果能够生成相应的烯醇醚中间体,借助Claisen重排便可直接实现α官能化。因此,借助前人的研究,作者设计了如下反应(图 2):首先,作者在反应体系里面引入亲核试剂,通过热力学控制实现14-加成,然后原位生成的O-离子与三价碘试剂反应,生成烯醇中间体9,随后,发生[3, 3]重排,再消除亲核试剂,得到目标产物10。但是,该反应有一个挑战,就是体系里面抗衡阴离子对α位的直接加成生成副产物8。这是因为,中间体9中的碘可以通过还原生成一价碘物种离去,诱导抗衡阴离子对α位的加成,类似于极性反转,净结果是α位的氧化。

 2 设计的[3, 3]重排反应以及可能的副产物


基于上述想法,作者首先进行了尝试。作者筛选了大量的三价碘试剂与亲核试剂,虽然得到了目标产物,但是产率都很低,最高23%(图 3)。受到前人工作的启发,他们更换了三价碘试剂(图 4),将原来的三价碘试剂更换成单芳基的ArIX2试剂,并且引入TMSOTf,保护生成的烯醇,然后与ArIX2试剂反应,便可以中等产率得到目标产物。

 3 反应的初步尝试

 4 更换三价碘试剂后的优化结果


随后,作者开始进行条件筛选(图 5)。作者通过NMR手段发现,仅仅在-40度的条件下,10min左右,[3, 3]重排便可以发生,生成中间体产物14,但是其消除吡啶步骤却比较慢。因此,作者加入了三乙胺,将反应温度从-40度升高到40度,反应的产率可以提高到83%。变换消除的条件,使用酸性硅胶以及甲醇,最高目标产物产率为90%

 5 条件筛选


基于上述实验结果,作者开始了底物拓展。他们发现,该方法学可以较好的兼容五元环以及六元环的α,β-不饱和环酮底物,也能兼容一系列不同取代的芳基碘物种,以及杂环碘物种。但是,在芳基上引入吸电子基会降低反应的产率。而且,将六元环的环酮更换成七元环的酮以后,产率急剧下降。此外,该反应还能兼容线性的α,β-不饱和酮物种。这些都体现了该反应具有一定的应用前景(图 6)。

 6 底物拓展


为什么在作者优化的条件中,没有出现大量的抗衡阴离子直接加成的副产物呢?为了回答这一问题,作者进行了初步的机理研究(图 7)。作者将原位生成的吡啶取代烯醇硅醚更换成β位没有吡啶取代的烯醇硅醚45。在类似的条件下,作者发现后者的产物绝大部分都是抗衡阴离子进攻的副产物。而换成苯基取代的底物,则只得到了复杂的混合物体系。基于上述实验,作者认为,亲核试剂在反应中起到了两个作用,一是位阻作用,阻止抗衡阴离子的加成,二是电子效应的控制,通过吡啶加成生成的N+离子的吸电子作用,诱导烯醇醚发生[3, 3]重排。

 7 初步的机理研究


总结,在本文中,作者巧妙利用三价碘试剂与α,β-不饱和环酮原位生成的碘翁离子中间体,经由碘杂的Claisen重排,实现了α,β-不饱和环酮的直接α-芳基化反应。同时,该反应中使用的吡啶亲核试剂,通过电子效应与位阻效应,成功诱导了[3, 3]重排的发生,并避免了抗衡阴离子的加成副反应。


作 者:TZY  审 校WS

DOI: 10.1021/jacs.9b11282.

Linkhttps://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.9b11282


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