吡啶是存在于多种生物活性分子中的重要杂环。现今研究人员已开发出多种用于N-杂环功能化的合成方法，特别是吡啶的区域选择性金属化已被广泛使用。同样，高度不饱和的中间体，例如吡啶炔（芳烃的类似物）也为相邻的区域选择性双官能化提供了可能性。然而，吡啶炔类化合物尚未得到充分开发，并且制备吡啶炔化合物需要有精心设计的前体，当前体再进一步与亲核试剂反应时，也存在着反应范围有限的问题。这是因为缺乏区域选择性控制会使反应过程变得复杂。Garg等人通过使用芳炔畸变模型，在吡啶炔2位引入取代基，显著提高了亲核加成的区域选择性。但是，这类反应还是存在着3,4-吡啶炔的起始原料制备时间长以及反应性仅限于环加成和胺化的问题。
为了克服上述缺陷，近期，德国慕尼黑大学化学系Paul Knochel教授及合作者使用易于制备的3-氯-2-乙氧基吡啶（1）作为3,4-吡啶炔的前体，从而实现了多取代吡啶的有效合成。首先作者利用正丁基锂的区域选择性将1锂化得到4-锂化的吡啶2，其与有机卤化镁3进行金属转移得到镁烷基化吡啶4。然后升高反应温度，进行消除反应，生成3,4-吡啶炔5。5与有机卤化镁RMgX（RMgBr·LiCl或RMgCl）进行区域选择性加成得到镁烷基化吡啶6，然后用各种亲电试剂（E-X）淬灭，制得所需的多官能化吡啶7（图一）。相关成果以“Regioselective difunctionalization of pyridines via 3,4-pyridynes”为题，发表在Chemical Science（DOI: 10.1039/d1sc01208h）上。
图一、作者研究的多取代吡啶的有效合成路径
（来源：Chem. Sci.）
首先，在初步实验中，作者利用-78 ℃反应条件，在THF溶液中用n-BuLi与前体3-氯-2-乙氧基吡啶（1）反应，2小时后1完全锂化为4-锂化吡啶2。然后，作者继续在-78 ℃反应条件下加入4-茴香基溴化镁（AnMgBr·LiCl，3a），得到镁烷基化吡啶4。接着升高温度，在75 ℃的密闭管中反应1小时，期间加入4-茴香基溴化镁（AnMgBr），得到3-镁化的吡啶6。结果表明，在C2位的乙氧基与镁卤化物的配位作用解释了有机镁向吡啶炔中间体加成的区域选择性。因此，作者用饱和的NH4Cl水溶液淬灭反应混合物后，稳定的3-镁化吡啶6区域选择性地合成出4-芳基吡啶7a。然后作者又加入了一系列的芳基溴化镁，经过水溶液处理后，获得了4-芳基吡啶7b-7g。此外，作者使用卤化烷基镁（5.0当量）可合成出C4位带有烷基取代基的吡啶7h-7i（图二）。
图二、4-芳基/烷基吡啶7的合成过程
（来源：Chem. Sci.）
完成条件优化后，作者对各种亲电试剂和有机卤化镁试剂的适用范围进行了考察（图三）。1能够与不同亲电试剂顺利进行硅烷化、硫醇化、溴化、杂环羟甲基化、烯丙基化、酰化、芳基化、胺化，得到目标多取代吡啶7aa-7aj。作者进一步用POCl3和DMF对产物7ac的C3位置进行衍生化处理，得到了三取代的2-氯吡啶8。接下来，作者利用不同有机卤化镁试剂与亲电试剂反应，成功得到多取代吡啶7ba-7ia。
图三、3-氯-2-乙氧基吡啶与不同有机卤化镁和亲电试剂的区域选择性双官能化
（来源：Chem. Sci.）
为了扩展双官能化的范围，作者又研究了用硫醇镁作为亲核试剂的用途。利用饱和NH4Cl水溶液或各种亲电试剂（例如TMSCl、DMF、苯甲醛和二苯甲酮）来进一步淬灭中间体9a，得到2,4-双官能化吡啶10a-10b及2,3,4-三官能化吡啶10aa-10ad；用2-甲酰基苯甲酸乙酯处理9a得到邻苯二甲酸酯10ae。此外，通过钯催化的交叉偶联反应可使9b在形成3,4-吡啶炔之后，得到吡啶10ba（如图四所示）。
图四、亲核试剂硫醇镁用于制备4-硫醇基吡啶10
（来源：Chem. Sci.）
接下来，作者使用微反应器在连续流动装置中进行多步有机金属反应，用来更好地控制反应（图五）。将正丁基锂与起始原料11混合后，在-60 ℃下停留5分钟，可得到锂化物种13。在第三个泵添加各种芳基溴化镁，可得到瞬态镁物种14，将其加热到75 ℃反应10分钟，得到稳定的吡啶15。然后将15直接泵入包含各种亲电试剂的圆底烧瓶中，用NH4Cl水溶液淬灭后，分离得到吡啶12a。另外，底物在反应器中通过碘化（I2）、甲硅烷基化（TMSCl）、烯丙基化（烯丙基溴）和甲酰化（DMF）可得到2,3,4-三取代吡啶12b-12f。对于该多步骤程序，作者用事实证明，连续流动装置具有很高的重现性、良好的温度控制以及易于扩大规模以最终应用于工业的潜力。
图五、连续流动装置示意图
（来源：Chem. Sci.）
最后，作者将该合成方法用于制备抗抑郁症药物(±)-帕罗西汀的关键中间体18。作者按前述方法先制备了三取代的吡啶7ja，然后再用纯苄溴在120 ℃下处理7ja 30 h，得到N-苄基吡啶酮17；接下来使用H2和Pd/C对17进行选择性氢化，最终得到了所需的反式取代哌啶酮18（图六）。
图六、(±)-帕罗西汀的关键中间体18的合成过程
（来源：Chem. Sci.）
小结：作者报道了使用芳基和烷基卤化镁以及烷基硫醇镁作为亲核试剂，然后用各种亲电试剂将2-烷氧基或2-烷基硫醇3,4-吡啶炔中间体淬灭，以制备了多种具有区域选择性的3,4-双功能化取代吡啶。此外，该合成方法已转换为方便的连续流动装置。并且，作者已经将该合成方法成功用于制备合成抗抑郁药(±)-帕罗西汀的关键中间体。
