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Angew:Yaku’amide A的汇聚式全合成
Yaku’amides A和B(12,Figure 1)是由Matsunaga课题组从东海深海海绵Ceratopsion sp.中分离出的线性多肽。它们由13种氨基酸组成,包括4个脱氢氨基酸(ΔAAs)和3个β-羟基氨基酸(β-OHAAs)、1个N-末端酰基(NTA)和1个C-末端胺(CTA)。多肽1经过JFCR39癌细胞的活性筛选表现出独特的活性模式。由于其潜在的生物活性、独特的作用方式以及天然稀缺性,近年来Yaku’amides A和B成为了化学家们的目标分子。然而以往的合成路线通常无法解决C-末端ΔIle残基上烯烃异构化的难题,除非保护它邻近的酰胺。近日,美国杨百翰大学Steven L. Castle教授课题组简洁高效地实现了多肽1的汇聚式全合成。该路线引入了生成氨基酸残基的新策略,并且无需过量的昂贵中间体。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上(DOI: 10.1002/anie.202014238)。

 


(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

 


逆合成分析如Sheme 1所示。断开图示的酰胺键,多肽1可以拆分成三个关键的中间产物:N-末端酰基侧链3、五肽4和九肽5。作者打算在合成的最后一步引入侧链3。九肽5可能衍生自二肽6、三肽7和四肽8。作者决定采用无碱的OsO4催化的氨基羟基化反应来构建β-OHAAs,用串联的氨基羟基化、立体定向的反式脱水反应和O→N酰基转移来安装ΔIle残基,以避免骨架酰胺的保护。


 


图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


作者首先研究了对映选择性的无碱氨基羟基化反应,发现3,3-二甲基丙烯酸乙酯9与N-甲氧基氨基甲酸酯10经OsO4催化的氨基羟基化反应得到11,dr值为1:1(Scheme 2)。随后,11经TES保护以87%的收率得到了可分离的混合物D-β-OHVal衍生物12和L-β-OHVal衍生物epi-12。同样的,烯酯13经上述氨基羟基化方得到了所需的α-OHIle衍生物(2S,3R)-15及其非对映异构体(2R,3S)-15。后者可以转化为Z-ΔIle前体22以用于1的合成。

 


图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

 


接着,作者着手构建四肽中间体8(Scheme 3)。Boc-D-Val与L-Val-OMe先偶联,随后经水解生成二肽17,其与外消旋的α-OHVal衍生物18偶联得到三肽1919经皂化反应得到的中间体酸用EDC·HCl处理,以活化羧酸酯和使叔醇脱水,所生成的内酯与胺20开环偶联以71%的收率得到四肽8


 


(图片来源:Angew. Chem.Int. Ed.

 


紧接着,作者致力于二肽6和三肽7的合成(Scheme 4)。化合物12经氢解除去手性氨基甲酸酯和TES保护基,并将所得的胺与Boc-D-allo-Ile偶联得到二肽21,其再经水解得到酸6。在Me3SnOH作用下,epi-12中的酯基被选择性裂解。所得的酸与外消旋的α-OHIle衍生物22进行偶联产生二肽23,其经氢解和Boc保护得到24。水解24中的乙酯,然后与碘化物25经烷基化得到β-叠氮基乙酯26,两步收率为66%。醇26经串联的Martin试剂诱导反式脱水反应、Lindlar氢化还原以及哌啶引发O→N酰基转移,以77%的收率得到含Z-ΔIle的三肽2727经一锅Dess-Martin/Pinnick氧化以及后处理去除乙酸副产物得到三肽7。此外,作者采用类似的路线也制备了左侧五肽片段4(Scheme 6)。


 


(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

 


(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

 


得到中间体6-8后,作者继续进行九肽5的制备(Scheme 5)。将四肽8置于HCl中以除去Boc保护,再与三肽7偶联即可生成七肽28。然后,用HCl处理28同时裂解Boc和TES基团,所得粗产物与二肽6偶联以较高收率得到九肽5


 


(图片来源:Angew. Chem.Int. Ed.

 


片段3的制备如Scheme 7所示。伪麻黄碱酰胺40在酸性条件下水解得到对映体纯的羧酸41。在三甲氧基硅烷和InBr3催化下,41和甲硅烷基乙烯酮缩醛42经Claisen缩合反应生成的β-酮酸酯,接着经LiAlH4还原得到二醇43。接着,利用Inoue报道的方法(J. Am. Chem. Soc. 2013135, 5467),43经AZADO和PhI(OAc)2氧化得到酮酸3


 


(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

 


最后,作者将三个片段3-5组装以实现1的全合成(Scheme 8)。九肽5在HCl作用下脱Boc保护,然后与片段4偶联得到多肽44。十四肽44经HCl处理脱去Boc和TES保护基,接着与羧酸3反应得到Yaku’amides A(1)。 


 


(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

 

总结:作者发展了一条汇聚式合成路线,经最长19步线性序列以总收率3.5%的收率实现了天然产物Yaku’amides A 1的全合成。该路线的关键步骤包括经区域选择性氨基羟基化反应制备β-叔羟基氨基酸和经一锅法的反式脱水、叠氮还原和O→N酰基转移反应构建EZ-ΔIle残基。






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