乙酰乙酸酯经过C-烷基化，水解，脱羧，合成酮的反应被称为乙酰乙酸酯合成法。乙酰乙酸酯才C2和C4位置都可以脱质子，碱的量大于两个当量也可以同时脱质子。在C2位置的C-H键同时受两个羰基的吸电子效应活化，质子酸性很强（ C2：pKa ~11， C4：pKa ~24 ）【最全化合物pKa表】，因此在一倍当量的碱（醇钠, LDA, NaHMDS or LiHMDS, etc.）参与反应时，优先脱去C2位置的氢。生成的烯醇盐可以和各种烷基化试剂反应。C2位置另一个氢也可以拔掉，通过相同的方法进行第二次烷基化，两个烷基化试剂可以相同，也可以不同。但当乙酰乙酸酯一次性加入过量碱时，会生成相应的双负离子（共轭二烯醇盐），此时加入亲电试剂（卤代烷），烷基化会发生在亲核性更强的C4位置。因为烷基化试剂中离去基团的离去顺序I > Br > Cl，所以加入催化量的KI可以交换离去基团，提高反应速率。需要指出的是，烷基化反应是SN2反应，所加入的亲电试剂也会影响反应速率，反应速率大小为allyl-X ~ Bn-X > 1oalkyl-X > 2o alkyl-X。烷基化后的乙酰乙酸酯可以通过两种方法水解裂解：一、稀酸水解酯基，得到的β-酮酸脱羧得到酮（单取代或双取代的酮）；二、碱性水溶液中，进行反-Claisen缩合反应，酸化得到酸。第一种裂解反应比较干净，应用比较常见。利用Krapcho脱羧反应可以在中性条件下脱羧。与丙二酸酯类似，单烷基取代的乙酰乙酸酯产物，在碱催化、碘存在下偶联脱羧可以得到γ-二酮。乙酰乙酸酯通常是利用Claisen缩合反应制备得到。碱性条件下在C2位置脱质子，得到的烯醇盐作为亲核试剂与卤代物进行SN2反应，得到C2取代的乙酰乙酸酯。酸性条件下水解得到β-酮酸，接着通过一个六元环过渡态脱羧得到产物。【J. Org. Chem., 2001, 66, 233-242】
【Org. Lett., 2000, 2, 3535-3537】
【Tetrahedron Lett., 1999, 40, 9077-9080】
【J. Org. Chem., 2001, 66, 7751-7756】
To a solution of cyclic β-keto ester (1 equiv) and alkyl halide (2 equiv) in acetone was added K2CO3. After refluxing for 12 h, the reaction media was cooled, filtered through Celite, and washed with CH2Cl2. The solvents were removed under reduced pressure, and the crude was purified by flash chromatography on silicagel using a mixture of PE and EtOAc leading to the desired compound.
【J. Org. Chem., 2012, 77, 6087−6099.】
编译自：Strategic Applications of Named Reactions in OrganicSnthesis, László Kürti and Barbara Czakó, acetoacetic ester synthesis，page 2-3.
