今天给大家分享一篇近期发表在JACS上的研究进展，题为：Global Diastereoconvergence in the Ireland−Claisen Rearrangement of Isomeric Enolates: Synthesis of Tetrasubstituted α‑Amino Acids。该工作的通讯作者是来自UCLA的K. N. Houk和Caltech的Brian M. Stoltz。
Ireland-Claisen重排，即烯丙基酯的烯醇硅醚的[3,3]-σ重排，是有机合成中非常有效的构筑C-C键的方法（图1）。其独特优点在于烯丙基酯底物的方便易得，以及稳健可预测的立体化学控制。并且，Ireland-Claisen重排也是构建空间拥挤的相邻立体化学中心的重要途径之一。
图1. Ireland-Claisen重排
Ireland-Claisen重排的立体选择性有赖于对生成的烯醇化物中间体构型的控制。然而，当羰基α位为双取代时，控制烯醇中间体的几何构型较为困难，这也是实现α,α-二取代酯的立体选择性Ireland-Claisen重排的主要挑战。
此前，Zakarian等通过手性的碱首次实现了α,α-二取代酯的选择性烯醇化，但该方法对手性底物的纯度有较高要求，并且对每种底物，对应的手性碱都需要专门优化（图2，A）。Crimmins等人通过金属离子的螯合作用，来实现特定结构底物的选择性烯醇化（图2，B）。最近，Zakarian等人探究了α-烷氧基酯底物生成四取代烯醇中间体的选择性，发现E-选择性的烯醇化可以通过碱和溶剂的巧妙选择来实现（图2，C）。
图2. 之前其他课题组工作总结
本工作中，作者发展了一种全新的立体选择性Ireland-Claisen重排方法学（图3）。该方法得到产物的立体结构与生成烯醇中间体的选择性无关，也就是说，不管是生成Z型还是E型的烯醇中间体，最终都可得到单一立体选择性的产物。这一选择性来自于E型烯醇硅醚中间体倾向于通过船式过渡态反应，而Z型则倾向于椅式过渡态，两种过渡态得到相同产物。
图3. 本工作的立体汇聚式重排
（注：NPhth为邻苯二甲酰亚胺基团）
作者通过量子力学计算对该体系进行了详细的研究，自由能的计算是在DLPNO-CCSD(T)/cc-pVTZ/SMD(toluene)//B3LYPD3(BJ)/6-31G(d)理论水平上进行的。计算结果表明，邻苯二甲酰亚胺基团的氧原子在过渡态中对相邻基团的排斥是影响船式和椅式过渡态稳定性的主要原因。以Z型烯醇中间体为例（图4）：椅式过渡态TS11中，苯烯丙基片段的苯基和邻位的邻苯二甲酰亚胺基团为交错式，空间排斥较小；而在船式过渡态TS12中，二者为重叠式，存在较强的排斥。这最终导致TS12相比TS11更加扭曲，能量升高5.5 kcal/mol。对E型烯醇中间体来说，选择性恰恰相反，椅式过渡态两基团排斥更加强烈，船式过渡态更为稳定，比椅式低3.8 kcal/mol。
图4. 基团排斥对过渡态稳定性的影响
基于以上对该反应的理解，作者想到，如果将烯丙基部分的双键从目前的E型换成Z型，对于过渡态的影响无非是将苯基和H原子互换。根据以上的基团排斥模型，Z型苯基烯丙基底物的船式和椅式过渡态选择性将和E型相反，加上二者本来构型相反，“负负得正”，所以最终依然可以得到和E型底物完全相同的产物。作者的实验和理论计算结果均验证了这一猜想（图5）。至此，在本体系中，不同烯醇中间体的构型和不同底物中苯基烯丙基双键构型的排列组合，最终都得到了立体结构相同的产物，作者将其称为全局立体汇聚（global diastereoconvergence）。
图5. 全局立体汇聚的Ireland−Claisen重排
此外，作者进行了手性底物到立体专一产物的手性传递的验证、底物结构的拓展，以及产物的多种衍生化，笔者在此不再赘述，请感兴趣者自行阅读。
综上，作者通过理论和实验相结合的研究方法，发展了α-邻苯二甲酰亚胺基酯的全局立体汇聚Ireland−Claisen重排，其产物结构与烯醇硅醚中间体和底物中烯丙基酯烯烃的顺反无关。
