导读
近日，南开大学汤平平课题组报道了(E)-O-三氟甲基苯甲醛肟（TFBO）作为三氟甲氧基化试剂，在不用金属银的情况下，与未活化的卤代烷完成三氟甲氧基化反应。该反应操作简单，可扩展，在药物合成领域显示出潜在的价值。其成果发表在Nature Communications （DOI：10.1038/s41467-020-14598-1）。
含氟有机化合物广泛应用于医药、农药和功能材料。近年来，有机分子后期的选择性氟化反应引起了人们的极大关注，由于三氟甲氧基的吸电子效应和高亲脂性，三氟甲氧基化反应是其中一个重要的研究热点。 三氟甲基醚的合成可以通过间接策略和直接策略。间接策略包括醚基的亲核氟化和羟基的亲电三氟甲基化，这一策略底物范围窄，反应条件苛刻，而且需要使用高毒性试剂。直接的策略是使用三氟甲氧基化试剂将三氟甲氧基直接引入有机化合物中。 首先，最简单的生成C(sp3)-OCF3基团的方法之一便是亲核取代法。但是大多数已知的亲核三氟甲基化方法需要使用活化的亲电底物，如烯丙基卤化物、苄基卤化物或α-卤代羰基化合物等。 其次，有限的三氟甲氧基化试剂产生的三氟甲烷阴离子的不稳定性，阻碍了三氟甲氧基化的开发与应用。可用的三氟甲氧基负离子（CF3O-）来源有之前报道的烷基碘化物或溴化物与三氟甲基三氟甲磺酸酯（TFMT）、2,4-二硝基（三氟甲氧基）苯（DNTFB）或三氟甲基苯甲酸酯（TFBz）以及新型N-OCF3三氟甲氧基化试剂在光催化条件下也可以完成芳烃的C(sp2)-H三氟甲氧基化反应（Fig. 1a）。迄今为止，在没有金属银的情况下，实现卤代烷的三氟甲氧基化的方法还无报道。 因此，在无金属银的情况下，为了实现这一反应，南开大学汤平平课题组设想开发一种三氟甲氧基化试剂使其有足够的反应活性去释放CF3O-，而不需要氟盐去激活亲核试剂。作者由碱能够促进(E)-O-烷基苯甲醛肟产生烷氧基阴离子得到启发，猜想是否可用(E)-O-三氟甲氧基苯甲醛肟（TFBO）作为三氟甲氧基化试剂，如果能找到合适的碱激活该试剂，在原位生成三氟甲氧基阴离子，就可以与未活化的卤代烷发生亲核的三氟甲氧基化反应（Fig. 1b、1c）。 （来源：Nat. Commun.） 首先，作者以5-碘戊基-4 -氟苯甲酸酯（2）与各种 TFBO在碱存在下优化反应（Fig. 2）。碱的使用对于TFBO存在下实现高效转化至关重要，Cs2CO3具有最高的产率。接着，作者对不同的TFBOs进行了全面的评价，发现芳香环上的取代基影响反应产率，并且发现(E)-O-三氟甲氧基-4-叔丁基苯甲醛肟（1a）特别有效。作者进行了对照实验，在没有碱的情况下没有观察到所需的产物。TFBO（1a）与Cs2CO3反应的19F核磁共振波谱监测表明，CsOCF3（–20.9 ppm）和芳腈在反应中生成（Fig. 2）。在充分优化反应条件后，N2气氛有利于提高产品收率。 （来源：Nat. Commun.） 在优化反应条件下，作者考察了底物范围（Fig. 3）。首先，大量未活化的烷基碘化物被成功地转化为相应的三氟甲基醚，产率从49%到98%（3-34）。包括芳环上带有给电子和吸电子取代基的底物反应良好。该反应具有优异的官能团相容性，如带有酯、醚、酮、醛、酰亚胺、酰胺、氰基、硝基、氯化芳基、溴化物和碘化物基团的底物反应顺利。特别是与杂芳基和氨基酸衍生物也成功地生成了相应的产物。一般而言，各种一级烷基碘化物的反应产生所需的三氟甲氧基化产物，产率较高（3-30），而二级烷基碘化物的产率稍低（31-34）。 此外，烯丙基、炔丙基和苄基卤化物成功地转化为所需的三氟甲氧基化产物（35-39）。值得一提的是，在烷基氯化物存在下观察到烷基碘化物或烷基溴化物的化学选择性三氟甲氧基化反应（29）。在所有情况下，氟化副产物的产率均小于10%。此外，在手性底物（85% ee）的作用下，产物33 的ee 值为8%。这表明该反应可能涉及SN1型亲核三氟甲氧基化过程。 （来源：Nat. Commun.） 由于三氟甲氧基在小分子药物和临床前候选药物中普遍存在，作者选择了十个有生物活性的小分子作为三氟甲氧基化反应的底物（Fig. 4）。每一个结构复杂的分子都经过烷基卤的三氟甲氧基化，以优良的产率生成了相应的三氟甲氧基化产物（40-49）。例如，五环二萜赤霉素（pentacyclic diterpene gibberellic acid）是一种促进植物生长和影响发育过程的激素，包括促进细胞的萌发和伸长。环孢菌素A（cyclosporin A）是一种天然免疫抑制剂，是由11种氨基酸组成的大环肽。令人高兴的是，与赤霉素衍生物和环孢菌素A衍生物的三氟甲氧基化反应进行顺利，以良好的产率提供了相应的产物（46，48），这说明了该反应具备对复杂结构后期进行三氟甲氧基化修饰的能力。 （来源：Nat. Commun.） 总结：南开大学汤平平课题组开发了(E)-O-三氟甲氧基苯甲醛肟（TFBO）作为新的三氟甲氧基化试剂，该试剂可以很容易地从苯甲醛和N-三氟甲氧基邻苯二甲酰亚胺以适中的产率制备。TFBO化学性质稳定，并且很容易被碱激活以释放CF3O-并与未活化的烷基卤发生反应。该反应能耐受多种官能团并适用于克级规模的合成。这一方法的操作简单，是一种兼具有效性和普适性的三氟甲氧基化反应。 
