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JACS:苯乙烯衍生物的催化α-选择性氘化

通常,科研人员会向小分子中位点选择性地引入氘原子以获得同位素标记化合物。与C-H同位素体相比,由于C-D键强度的升高,C-D同位素体的反应活性将发生显著变化。在药物分子中引入氘原子是改变药物的吸收、分布、代谢和排泄等属性的常用策略。氘标记化合物也可作为示踪剂和分析标准,用以阐明药物代谢的机制和产物。此外,氘标记化合物广泛用于动力学同位素效应测定和跟踪反应途径。


氘标记化合物具有广泛的应用价值,近年来,化学家们在选择性氢同位素交换领域已取得了重大进展。尽管,金属催化未活化烯烃的氘化方法已有诸多报道,但迄今为止,苯乙烯衍生物的α-选择性氘化方法仍未得到发展。近日,美国科罗拉多州立大学Jeffrey S. Bandar课题组报道了强碱催化苯乙烯衍生物的α-选择性氘化方法,该方法简单实用且易于操作。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上(DOI10.1021/jacs.8b12874)。


(来源:J. Am. Chem. Soc.


最近,作者报道了有机超强碱P4-t-Bu催化的醇与苯乙烯衍生物的反马氏加成,该反应受热力学平衡控制(J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 3547)。随后的机理研究表明,在极性溶剂中加入甲醇会导致形成醚产物。作者以MeOH4-(三氟甲基)苯乙烯1的加成反应作为模型(Scheme 1a),在90 ℃下,测得β-苯乙醚2在间二甲苯中的平衡产率为21%Keq=0.20),在DMSO中的平衡产率为9%Keq=0.07)。基于此,作者假设,如果正向反应在DMSO-d6溶剂中进行,经MeOH氘代形成MeOD以及可逆加成将导致苯乙烯的α-选择性氘化。在初期的实验中,P4-t-Bu能催化1的α-选择性氘化,反应以88%的收率得到目标产物,氘引入量大于99%Scheme 1b)。作者发现KO-t-Bu具有类似的活性,并选择该碱作为进一步研究的首选催化剂


(来源:J. Am. Chem. Soc.


接着,作者推测了α-选择性氘化的反应途径Scheme 2)。首先,KO-t-Bu催化MeOHDMSO-d6进行H/D交换并形成KOMe。然后,KOMe对苯乙烯进行亲核加成,同时MeOD对生成的苄基阴离子进行氘化,生成部分氘化的β-苯乙醚3。最后,KOMe催化3中的MeOH消除形成α-氘代苯乙烯。作者认为,苯乙烯氘化是通过底物与过量的DMSO-d6的平衡来驱动的。


(来源:J. Am. Chem. Soc.


随后,作者考察了苯乙烯衍生物的适用范围Table 1)。贫电子和中性的苯乙烯都是合适的底物,而富电子底物的亲电性并不足以在上述条件中建立平衡。卤代苯乙烯(包括邻位溴化物4、氯化物5和碘化物6)可以顺利进行α-选择性氘化,同时可避免SNAr反应和芳香氘化。间位和对位的酯、酰胺、三氟甲硫基和均二苯乙烯基等官能团也能与反应体系相容。含有共轭芳族体系和杂芳烃的苯乙烯也可以得到选择性α-氘化产物11-17。β-甲基苯乙烯18可能通过简单的去质子化过程发生α-和γ-氘化。


(来源:J. Am. Chem. Soc.


除了用于机理研究实验外,α-氘代苯乙烯还可以阐明具有药学相关性的氘标记手性苄基立体中心,该位置通常易于代谢氧化。为突出这一潜力,作者制备了三种氘标记的手性化合物,包括由Table 1中的底物10快速制备的肉桂酸酯23


(来源:J. Am. Chem. Soc.


总结:作者发展了一种操作简单的苯乙烯衍生物的催化α-选择性氘化方法。在DMSO-d6溶剂中,该方法通过碱催化甲醇与苯乙烯的可逆加成进行。


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