二聚环色胺（bis(cyclotryptamine)）生物碱具有独特的生物活性和较为复杂的结构特征。近几十年来，它已经成为有机合成领域热门的研究对象之一。Robert Robinson和H. J. Teuber等首次提出了具有不同环系的5种可能的二聚环色胺生物碱类化合物（Chem. Ind. (London) 1954, 783−784; Alkaloids 1965, 8, 581−589）（Figure 1）。其中，前四种生物碱（1-4）的分离和合成已经陆续有文献报道，而piperidinoindoline（5）这类结构的相关天然产物分离与全合成暂无报道。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
1967年，Scott课题组的开创性工作中据信已经得到了具有5这样骨架的化合物。最近，美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）的Neil K. Garg课题组与Tang Yi课题组（J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 4002−4005）、以及Mohammad Movassaghi课题组（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 14411−14420），分别报道了具有取代piperidinoindoline骨架的communesin的合成工作。近日，Neil K. Garg课题组与Miguel A. Garcia-Garibay课题组合作，完成了含piperidinoindoline骨架的生物碱psychotriadine（28）的全合成。该成果发表在J. Am. Chem. Soc. 上（DOI: 10.1021/jacs.0c04760）。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）作者将生物合成子6作为合成路线的重要中间化合物，以获得多种二聚环色胺骨架。6的逆合成分析如Scheme 1所示。由于6本身不可分离得到，作者设想通过二聚内酰胺7的还原以及进一步的胺化反应以获得6。7可由酮9经固相Norrish I型光催化脱羰基反应，以及随后自由基对8的偶联反应得到。酮9可由酰氯10和烯醇11反应获得。
接下来，如Scheme 2所示，作者对酮9的合成以及光催化脱羰基反应进行了总结。芳基丙二酸酯12与溴乙腈发生烷基化反应以及随后的还原环化反应，得到相应的吡咯烷酮13。吡咯烷酮14由吡咯烷酮13经甲基化获得，是合成路线中的一个“分歧点”。一条路径中，14经两步反应转化成相应的酰氯10；而在另一条路径中，14经皂化以及加热脱羧以79%的收率得到酰胺15。酰胺在LiHMDS下脱质子得到相应的烯醇锂盐，同时原位与酰氯10反应得到酮9，后者的绝对构型经X-射线单晶衍射得到证实。而酮9被用于后续的光催化脱羰基反应，以较低的收率（8%）得到了具有邻位季碳中心的关键中间化合物7。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）接着，为了提高关键中间化合物7的收率，作者对酮9的结构衍生物进行了探究（Figure 2）。由吡咯烷酮13经四步反应获得带有PMB保护基团的酮17。后者经CAN氧化可得到酮18和半酰基酮19。令人高兴的是，只有半酰基酮19能顺利发生光催化脱羰基反应，然后经N-脱保护得到关键化合物21，至此，作者以较高收率成功构建了具有邻位季碳中心的关键中间化合物21。
随后，21发生N-甲基化以84%的收率顺利得到关键中间化合物7，如Scheme 3所示。化合物7经过Cu(I)催化的反应转化为双(叠氮)化合物22。虽然化合物22无法分离纯化干净，但并不妨碍后续反应。22通过LiAlH4还原串联反应，经由中间体23-24的转化路径，以22%的收率得到25，作者将其命名为“dihydropsychotriadine”。25经Ley–Griffith氧化反应以74%的收率得到目标产物28，作者根据生物来源将其命名为“psychotriadine”。总结：作者首次实现了具有复杂piperidinoindoline骨架的二聚环色胺生物碱psychotriadine的全合成。作者合成路线的亮点之处在于：1）采用了具有立体专一性的固相光催化脱羰基反应得到了具有邻位季碳中心的关键中间化合物；2）通过后续的C-N键构建以及还原串联反应获得piperidinoindoline骨架中间化合物。
