近日,日本早稻田大学Junichiro Yamaguchi教授及其合作者在美国化学会知名刊物《Organic Letter》上,发表了基于硝基芳烃与苯乙烯在钯催化条件下发生Mizoroki-Heck制备二苯乙烯类似物的报道,该方法具有较高的产率及应用前景。
Mizoroki-Heck是有机化学中构建碳-碳键重要的方法,该反应以钯作为催化剂,使用芳基卤代物或烯基卤代物和末端烯烃偶联的反应,反应具有较好的选择性和收率。同时,NaKao及其合作者应用硝基芳烃和亲核试剂在钯催化下发生去硝基化过程,后续研究中硝基芳烃与苯硼酸、胺、醇反应,进一步发展出构建芳基化、氨化和氢化的方法。
在最新的研究中,研究者使用硝基芳烃替代卤代芳烃与苯乙烯发生Mizoroki-Heck,制备二苯乙烯类衍生物。首先,研究者以甲基硝基苯( 1A, 1.5 equiv.)和苯乙烯( 2a, 1equiv. )起始原料,Pd(acac)2(5mol %)为催化剂,筛选配体(20 mol%)、无机碱(3equiv.)和溶剂,从而得到反应发生的最优化条件。二氧六环作为溶剂时反应收率为( 8%,entry 1),使用沸点升高的溶剂甲苯、间二甲苯、间甲醚及三氟甲苯时,反应的收率增高(20-53 %,entry 2-5),三氟甲苯作为溶剂时收率最高;以磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸铷为无机碱探究最佳缚酸剂,当碳酸铷为缚酸剂、Brettphos为配体、三氟甲苯为溶剂时得到最高的收率(80 %, entry 9);对不同种类的配体进行探究,实验中反应的收率均未超过Brettphos的效果。由此,筛选出了反应的最佳条件,Pd(acac)2(5mol %)为催化剂,Brettphos (20mol%)为配体、Ru2CO3( 3equiv.)为无机碱和三氟甲苯为溶剂。
在底物拓展中研究者首先使用不同取代的硝基芳烃,与苯乙烯应用该方法发生反应,其中供电基团的反应(3Aa,3Ba, 3Ca, 3Ea, 3Fa, 3Ja)取得较高收率(62-83%);带有吸电子基团(3Da, 3Ha)反应收率降低(57%, 51%);当该反应带有杂环取代也可以很好地完成(3Ka, 3La,3Ma),并取得中等的收率;研究中,应用该方法合成非甾体抗炎药物Nimesulide (3Na),反应顺利制备出3Na产率为31%。
最后研究者使用苯乙烯1.0 equiv.)、对氟硝基苯、3,5-二甲基苯酚(1.0 eqiuv.)组成三元反应体系制备了化合物6,应用筛选的得到的条件通过SNAr和去硝基化反应收率为41%。
总结:研究者通过硝基芳烃和苯乙烯为原料,Pd/BrettPhos催化下发生Mizoroki-Heck反应生成了二苯乙烯衍生物。该方法在取代芳烃及芳杂环中均具有较好的适用性,且反应产率较高具有一定的应用前景。