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新型2-氨基苯并咪唑类EGFRT790M抑制剂的合成及其生物活性

 肺癌是最常见的癌症之一,其中85%为非小细胞肺癌(NSCLC)。近年来,表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂作为治疗NSCLC的药物已取得了巨大成功。已有多种EGFR抑制剂被FDA批准上市,包括第一代EGFR抑制剂吉非替尼(gefitinib),第二代EGFR抑制剂阿法替尼(afatinib)和第三代EGFR抑制剂奥希替尼(osimertinib)。但是,这些药物在临床使用中也出现了一些急需改进的问题。在第一代EGFR抑制剂的使用过程中,由于EGFR激酶外显子20位置发生T790M突变,病人对这些抑制剂产生耐药,临床使用受到限制。第二代EGFR抑制剂在显著抑制EGFRT790M的同时,也强烈抑制野生型EGFR(EGFRWT),导致病人出现剂量限制性毒性。第三代EGFR抑制剂如奥希替尼(osimertinib),对EGFRT790M选择性有大幅改善,但在治疗EGFRT790M突变病人的过程中,会出现另一突变(C797S突变),导致耐药产生。因此开发活性较高、副作用较小、不同结构类型的新型EGFRT790M抑制剂显得尤为重要。

 苯并咪唑是一类重要的含氮杂环化合物,其衍生物具有杀菌、降压、抗炎、抗病毒和抗肿瘤等广泛的生物活性。在苯并咪唑衍生物中,2-氨基苯并咪唑衍生物研究最为广泛。由于目前上市或即将上市的治疗NSCLC的EGFRT790M抑制剂大多由4-氨基喹唑啉或氨基嘧啶衍生而成,而2-氨基苯并咪唑类EGFRT790M抑制剂相对少见,结构相对新颖,具有重大的研究价值。

 西南交通大学周先礼教授等在课题组前期研究的基础上,通过对EGFRT790M抑制剂的结构特点及耐药机制分析,尝试对其结构进行优化:(1)引入新的氨基苯并咪唑骨架替换4-氨基喹唑啉或氨基嘧啶骨架;(2)舍弃化合物结构中的迈克尔加成受体,研究化合物与靶标之间的非共价结合能力。

根据以上设计思路,本文以化合物N-{1-[(1R,4R)-4-羟基环己基]-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(6, Chart 1)为先导,以1-氟-2-硝基芳烃(1a~1f)和反式-4-氨基环己醇盐酸盐(2)为原料,经亲核取代、还原、环化及缩合等反应合成了15个新型的2-氨基苯并咪唑类EGFRT790M抑制剂(6a~6o, Scheme1),其结构经1H NMR, 13C NMR和HR-MS(ESI)表征。

  并分别采用ELISA法和SRB法测定了其对EGFRWT和EGFRT790M/L858R激酶抑制活性及相应肿瘤细胞增殖活性。结果表明:6l对EGFRT790M/L858R的抑制活性最好,其IC50值为45.6±18.8 nmol·L-1,优于先导化合物6(136.7±9.1 nmol·L-1),且对EGFRT790M的选择性高达219倍;6a6e6h6i对受试细胞 NCI-1975的抑制活性较好(IC50<2.4 μmol·L-1) ,优于先导化合物6 (2.653±1.395 μmol·L-1)。作为新型EGFRT790M抑制剂,2-氨基苯并咪唑类化合物的进一步衍生化研究、生物活性研究及构效关系研究正在进行中。  



DOI: 10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2018.09.18055

基金项目:中科院战略性先导科技专项子课题(XDA12020335)

作者简介:段京义(1990-),男,汉族,四川彭州人,硕士研究生,主要从事药物化学的研究。

通信联系人:周先礼,教授,主要研究方向为:然抗癌药物及抗阿尔兹海默症药物提取分离、结构修饰、化学合成、活性筛选以及基于小分子天然药物的设计合成等。主持和承担国家“十一五”科技支撑计划,国家自然科学基金、教育部新世纪优秀人才基金,国家质量总局质检公益性行业专项项目,四川省中医药管理局“花椒重大项目”,四川省科技支撑项目,四川省应用基础项目,企业合作等多个项目的科研工作。研究成果共申请发明专利8项,授权4项,主持研制药物“小儿感冒颗粒”获四川省科技进步三等奖(1997),与四川大学合作申报的“国产草乌化学成分系统研究”获教育部自然科学一等奖




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