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Tacca chantrieri中的含二四氢呋喃的二芳基庚烷

摘要

  从Tacca chantrieri根茎的EtOH提取物中分离出三种新的二聚二芳基庚烷类化合物,tacca chanfurans A-C(1-3),一种新的单体二芳基庚烷类化合物taccachannoid A(4)和四种已知的二芳基庚烷类化合物(5-8)。它们的结构是在综合光谱数据分析的基础上建立的。taccachanfuranA(1)的绝对构型通过单晶X射线衍射确认。所有二芳基庚烷二聚体都含有二四氢呋喃部分,这是一类新的化合物。并提出了二芳基庚烷二聚体的合理生物合成途径。化合物2-4对浓度为10和1μM的Aβ25-35诱导的SH-SY5Y细胞损伤具有显着的神经保护活性,化合物3,4,6,7和8在浓度为10和1μM的LPS刺激的鼠小胶质细胞BV-2细胞中显示出抗炎活性。


结果与讨论

二芳基庚烷1-8的结构阐明

  从吡啶中得到无色单斜晶Taccachanfuran A(1)。分子式为C38H38O8。不饱和度为20。13C和DEPT NMR谱仅显示19个共振,1H NMR谱显示17个质子信号,表明1可以是对称化合物。1H和13C NMR数据(表1)显示两个取代苯环的信号[δH7.56(d,J=8.5Hz,2H),7.26(d,J=8.5Hz,2H),7.19(d,J=8.5Hz),2H),7.14(d,J=8.5 Hz,2H);δC130.4×2129.0×2116.9×2116.8×2],羰基(δC208.2),三个次甲基包括两个含氧的[δH5.36(d,J=4.5 Hz),5.13(dt,J=7.9和4.8Hz),3.46(m);δC80.2,77.0,58.0]和三个亚甲基,表明存在二芳基庚烷部分。结合不饱和度20和分子式,应该有两个额外的环和两个氧原子。1H-1H COSY光谱显示H-1/H-2/H-3/H2-4,H-2'/H-3'和H-2“/H-3”的相关性(图1)。HMBC光谱(图1)显示了从H-2(δH3.46)到C-2‴(δC58.0)和芳香族C-1′(δC134.5)、从H-1(δH5.36)到C-3(δC77.0)和芳香族C-2′(δC129.0)、从H-2′(δH7.56)到芳香族C-4′(δC158.9)和C-6′(δC129.0)以及从H-3′(δH7.26)到芳香族C-1′(δC134.5′)的关键相关性,表示一个1,3,1‴,3‴四取代二四氢呋喃单元连接到C-1和C-1′上的苯基上。从H2-4(δH3.25,2.91)到C-2(δC58.0)、C-3(δC77.0)和C-5羰基(δC208.2)、从H-3〃(δH7.14)到芳香族C-1〃(δC132.5)、C-4〃(δC157.7)和C-5〃(δC116.8)表明羰基位于C-4和C-6之间,进一步表明C-7与另一个苯基的C-1〃相连。考虑到分子的对称性,提出了通过在C-2和C-2‴之间形成C-C键,在C-1和C-3‴之间以及在C-3和C-1‴之间形成氧桥来连接两个二芳基庚烷单体的二四氢呋喃单元。因此,构建了化合物1的2D结构。


表1  吡啶-d5中化合物1和2的数据1 H NMR(500 MHz)和13 C NMR(125 MHz)数据


 图1  化合物1和4的关键1H-1H COZY和HMBC相关性。


  通过对ROESY的分析,确定了1的相对构型。H-2/H-2′和H-3/H-2′的强ROESY关联(图2)表明H-2和H-3是共相并α取向的,而H-1/H2-4的交叉峰表明H-1是β取向的。通过Cu Kα辐射的单晶X射线衍射分析[图3],证实1的绝对构型为(1R,2S,3S,1‴R,2‴S,3‴S)。ECD光谱1(图4)在201nm处表现出的cotton负效应。因此,taccachannoid A(1)的完整结构如图1所示。

图2  化合物1的关键NOESY相关性

图3  化合物1的ORTEP透视图

  化合物2分子式为C40H42O10,不饱和度为20。在3372cm-1处的宽IR吸收带表明存在羟基。化合物2的13C和DEPT NMR谱仅显示20个碳共振,表明为对称的二聚体。1H和13C NMR数据(表1)与1的高度相似,表明它们有相同的结构骨架。这两种化合物之间的一个显着差异是在2中观察到额外的甲氧基,随后通过从甲氧基质子(δH3.91)到C-3'(δC149.4)和甲氧基质子(δH3.91)和H-2'(δH7.43)之间的ROESY相关性。从H-2(δH3.50)到C-1'(δC135.1),从H-1(δH5.41)到C-2'(δC111.3),C-6'(δC120.2)的HMBC相关性表示甲氧基取代的苯环在C-1处与烷基侧链连接。鉴于分子对称性,在2的单元II中应该存在位于C-3的另一个甲氧基。H-2/H-2',H-2/H-6',H-3/H-2'和H-3/H-6'的ROESY相关性表明H-2和H-3是共面的和α取向的,而H-1/H-4的交叉峰表明H-1是β取向的。C-1,C-2,C-1‴和C-2‴的绝对构型通过比较其ECD光谱推导为R,S,R,S,在201 nm处表现出负cotton效应。因此,taccachanfuran B(2)被定义为1的3',3'-二甲氧基衍生物。

  化合物3的分子式为C39H40O9,不饱和度为20。与DEPT谱平行的1 H和13 C NMR数据(表2)显示三个对二取代苯环的信号[δH7.21(d,J=8.5 Hz,2H),6.79(m,2H);δC129.1×2116.4×2;δH6.94(d,J=8.3 Hz,4H),6.67(m,4H);δC130.2×41116.2×4,116.2×4],1,3,4-三取代苯部分[δH6.99(s,1H),6.80(m,1H),6.67(m,J=8.5Hz,2H),6.79(m,2H),6.79(m,2H),δC1129.1×2116.4×2;116.4×2;δ,1H);δC120.51116.21111.2111.2],两个羰基(δC210.3210.1),六个次甲基包括四个氧化的[δH4.95(d,J=3.9Hz,1H),4.94(d,J=4.0Hz(d,J=4.9Hz,1H),4.78(m,1H),4.77(m,1H),3.34(m,1H),3.28(td,J=6.8和4.8 Hz,1H);δC80.7×2,77.2,77.1,57.8,57.7)和六个亚甲基。这些数据表明3可能是非对称的二芳基庚烷二聚体。单元I的H-1/H-2/H-3/H2-4和单元II的H-1/H-2/H-3/H2-4的1H-1H COSY相关性与HMBC从H-2(δH3.34,单元I)到C-1(δC80.7,单元II)和从H-2(δH3.28,单元II)到C-1(δC80.7,单元I)的相关性,建立了二四氢呋喃单元。1和3的单元II的NMR数据与2和3的单元I的结构的NMR数据非常相似,从而确定了化合物3的2D结构。从ROESY光谱可推导出3的相对构型。对于单元I,H-2/H-2',H-2/H-6',H-3/H-2'和H-3/H-6'的相关性表明H-2和H-3是共面和α取向的,而H-1/H2-4的交叉峰表明H-1是β取向的。对于单元II观察到相同的相关性,表明与单元I中相同的相对构型。3的ECD光谱在204nm处也显示出强烈的负cotton效应,表明与化合物1和2相比,C-1,C-2,C-1‴和C-2‴的绝对构型相同(图4)。因此,taccachanfuran C(3)被定义为1的3′-甲氧基衍生物。

图4 化合物1-3的ECD谱


 表2 化合物3和4在甲醇-d4中的H NMR(500 MHz)和13 C NMR(125 MHz)数据

  化合物4的分子式为C21H22O5,不饱和度为11。1H和13C NMR数据(表2)以及DEPT光谱显示1,3,4,5-四取代苯环[δH6.84(s,2H);δC106.1×2]的信号,对二取代的苯部分[δH7.04(d,J=8.5 Hz,2H),6.70(d,J=8.5 Hz,2H);δC130.3×2116.2×2],共轭二烯酮体系[δH7.38(dd,J=15.4和10.4 Hz,1H),6.94(d,J=15.4Hz,1H),6.88(dd,J=15.3和10.5Hz,1H),6.26(d,J=15.4Hz,1H);δC202.9144.0129.1125.7],两个亚甲基和两个甲氧基[δH3.87(s,6H);δC56.8×2],表明4是二芳基庚烷。观察1H-1H COSY中(图1)H2-1/H2-2与H-4/H-5/H-5/H-6/H-6/H-7与H-1/H2-2和H-4/H-4/H-5/H-6/H-7的相关性(图1)与HMBC(图1)从H-4(δH6.26)到C-2(δC43.2),C-3(δC202.9)和C-6(δC125.7)的H2-2(δH2.90)到C-1(δC30.9)和C-3(δC202.9)和C-6(δC202.9)和C-3(δC202.9)和C-3(δC202.9)和C-7(δC144.0),从H-6(δH6.90)至C-4(δC129.1),表明存在脂族链。两个甲氧基分别位于C-3“和C-5”,这由从H-2“/H-6”(δH6.84)到C-3“(δC149.5)的HMBC相关揭示的。C-4“(δC128.7),C-5“(δC149.5)和C-6”/C-2“(δC106.1)以及甲氧基质子(δH3.87)至C-3“/C-5“(δC149.5)。H-2'/H-3'的1H-1H COSY相关性和从H-2'(δH7.04)到C-4'(δC156.7)和C-6'(δC130.3)的HMBC相关性和从H-3'(δH6.70)到C-1'(δC133.3),C-4'(δC156.7)和C-5'(δC116.2)分配了第二个苯环。因此,taccachannoid A(4)的结构定义为(4E,6E)-7-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-1-(4-羟基苯基)庚-4,6-二烯-3-酮。


化合物1-4的神经保护作用

  Aβ25-35诱导SH-SY5Y细胞损伤。分别在10和1μM的浓度下评估化合物1-4对Aβ25-35诱导的神经毒性的神经保护活性(表3)。结果表明,Aβ25-35导致细胞活力降低至63.9%,化合物2-4(10μM)使细胞活力分别显着提高至76.3%,91.9%和81.3%。与单独的aβ25-35(10μM)组相比,化合物2的浓度为1μM时,细胞活力也显着提高。与10μM的EGCG相比,所有化合物的神经保护作用均优于EGCG。此外,初步数据表明化合物2-4(浓度分别为10和1μM)对人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞无明显细胞毒性。

表3 化合物1-4对神经的保护作用 Aβ25‑35诱导SH-SY5Y细胞损伤


化合物1-8对LPS中的抗炎作用

  刺激小鼠小胶质细胞BV-2细胞。考虑到二芳基庚烷类化合物的抗炎作用,通过Griess测定法检查化合物1-8的抗炎活性(表4)。检查所有化合物对脂多糖(LPS)刺激的鼠小胶质细胞BV-2细胞中NO产生的抑制。与对照组相比,化合物1,3,6,7和8显示出对LPS诱导的NO产生的统计学显着抑制作用。化合物4在所有测试化合物中显示出最强的NO抑制作用。此外,初步的细胞毒性结果(MTT测定)显示大多数测试化合物在其有效浓度(10μM终浓度)下对BV-2细胞没有显示出明显的细胞毒性以抑制NO产生,但化合物1和2在10μM降低了BV-2细胞的存活率(细胞活力小于70%对照组)。总的来说,结果表明化合物1的抗炎作用可归因于其细胞毒性。

表4. LPS诱导的小鼠小胶质细胞BV-2细胞中化合物1-8的抗炎作用


原文信息

  本文于2020年11月30日发表于杂志《Journal of Natural Products》。第一作者为Yue Yang  ,通讯作者为Chunping Tang 和叶阳研究员。中国科学院上海药物研究所、上海科技大学为共同通讯单位。


原文链接:

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jnatprod.0c00901?ref=pdf&


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