摘要
手性环丙烷是一类重要的合成砌块。本文作者报道化学酶法策略相结合,以肌红蛋白为生物催化剂生成环丙基酮类结构。通过考察不同取代的苯乙烯和苄基重氮酮底物并结合后期化学修饰,最终生成小型含手性环丙烷骨架的化合物库。
内容 手性环丙烷是药物和天然产物中的关键药效团,作者在之前研究中通过肌红蛋白(myoglobin, Mb)催化分子间和分子内环丙烷化反应,并且将酶法催化环丙烷化与化学方法催化环化后修饰相结合生成腈基取代的环丙烷衍生物(图1a)。基于此,本文作者将重氮酮作为卡宾供体探索环丙烷衍生物化合物库的化学酶法合成策略(图1b)。 作者首先进行烯烃与苄基重氮酮的环丙烷化反应,将苯乙烯(1)与1-重氮-3-苯基丙-2-酮(2)反应生成环丙基酮3(表1)。 以Mb(H64V, H64G) 为基础,建立小型Mb突变体库(L29,F43,V68和I107)进行筛选(图2),发现Mb(H64G,V68A) 催化效率较高。 Figure 2. Distal heme pocket of sperm whale myoglobin (pdb 1VXA). 之后作者探讨不同卡宾供体、卡宾受体对反应活性的影响,并且探索羰基和α碳的后期功能化。作者考察不同乙烯基芳烃与2的反应活性(图3)。 下一步作者探索不同重氮酮底物与1的反应活性(图4a),然后作者测试取代苯乙烯和取代苄基重氮酮的反应活性(图4b),以上结果证明Mb(H64G,V68A)可以生物催化生成不同环丙基酮类结构。 鉴于手性环丙烷骨架作为重要的药效团,将环丙基酮3衍生化生成含α-环丙基醇、胺、氟化物,α-取代环丙基酮和二酮等结构的产物(图式1)。 总之,本文报道以烯烃和重氮酮为底物通过生物催化生成含手性环丙烷结构的小型化合物库,不仅丰富重氮酮在卡宾转移反应相关应用,而且展现出化学酶法合成的魅力。