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利用铜催化卤代烷的羰基甲硅烷基化来高效获得酰基硅烷

众所周知,有机硅烷是非常重要的化合物,已广泛用于有机合成和材料科学中。在其中硅单元附着于羰基的酰基硅烷更是多用途的合成构建块,最近在各种变换中使用频率越来越高,包括涉及酰基硅烷部分特有的Brook型重排的方法。鉴于酰基硅烷的重要性,科学家们已对其合成进行了大量努力。然而,大多数当前方法要么需要多步制备,要么表现出有限的底物范围。例如,BrookCorey报告的经典路线需要繁琐的保护/脱保护步骤,才能通过二噻吩中间体从醛类中获得酰基硅烷(Scheme 1a)。尽管将阴离子甲硅烷基亲核试剂直接加至羧酸衍生物可在一个步骤中提供酰基硅烷,但通常需要使用化学计量的甲硅烷基铜试剂反应性极强的甲硅烷基锂试剂,这些试剂会限制官能团的相容性。还有很多科学家对此做过尝试,但正如前面所说,他们都有各种各样的限制。

最近,伊利诺伊大学芝加哥分校的Neal P.Mankad教授(通讯作者)和他的学生Li-Jie Cheng(第一作者)JACS上报道了过铜催化的羰基甲硅烷基化过程,从容易获得的烷基卤化物直接催化合成烷基取代的酰基硅烷。

    首先,作者通过研究1-碘辛烷与PhMe2Si-Bpin6 atm CO压力下的反应开始了前期工作。经过深入研究发现,在NaOPh作为碱和1,4-二恶烷作为溶剂的情况下,将市售IPrCuCl用作催化剂时,可以选择性地以93%的产率选择性生成所需的酰基硅烷2aTable 1Entry 1)。对照实验表明,铜催化剂是反应发生所必需的(Table 1Entry 2)。具体条件筛选情况请看下表,值得注意的是,尽管该反应通常在6个大气压的CO压力下进行反应,但无论是在3个大气压的CO压力下还是在大气压的CO压力下进行反应,所得到的产物的收率也分别为90%和72%(Table 1Entry 1718)。

确定最佳条件后,作者开始了底物适用性地考察。

由图片可以看出,该反应对于不同的烷基碘化物反应性都很好。包括苄基醚(2c)、氯烷基(2d)和末端烯烃(2n)。呋喃(2e)和噻吩(2f)等杂环也具有相容性,尽管含有吲哚基的底物(2g)的产率适中。远端苯环(2h-2l)上的三氟甲基、酯基、氰基、氯基和溴基也在反应中存活了下来。然而,与碘取代的底物(2m)发生脱碘副反应。在相同的反应条件下,烷基亲电试剂的作用范围可从初级烷基碘化物扩展到二级烷基碘化物。无环烷基碘化物和环烷基碘化物均有良好的收率。增加仲烷基碘化物(2o - 2r)的空间位阻对产率没有影响。对环亲电试剂内的醚(2s)N-Boc (2t)官能团均有耐受性。此外,这种方法也适用于更具挑战性的叔烷基亲电试剂(2u - 2y)。叔烷基溴代化合物的产率比相应的碘代化合物高,在此条件下可能发生消除副反应。

在底物适用性考察取得成功之后,作者开始探讨了该反应在合成上的应用。首先作者扩大反应,在2 mmol量级反应也取得了78%的收率。其次,温和的反应条件对天然产物和药物的后期羰基化提供了有效的途径。例如,当一个雌酮衍生物4在反应条件下,酰基硅烷5是非对映体选择性地获得了极好的产率(Scheme 2b)。此外,除了PhMe2Si-Bpin作为硅基源外,活性较低的Et3SiBpin在高温下也被证明是一个很好的偶联剂,尽管Ph2MeSi-Bpin在标准反应条件下使产物的产率很低(Scheme 2c)。此外,在反应完成之后,通过向反应混合物中加入氢硅烷,我们发现用相同的铜催化剂可以进一步还原酰基硅烷(方案2d)。因此,该方法还提供了一种从一锅中从烷基卤化物中获得合成上有用的α-羟基硅烷的有效方法。

接下来,作者进行了几次对照实验以探讨其机理。在这之前,该课题组已经发现铜催化的羰基化C–C偶联和烷基卤化物的还原羰基化是通过烷基自由基中间体进行的。对于羰基甲硅烷基化,作者的观察结果也与自由基机理一致。例如,当将TEMPO加入反应中时,抑制了产物的形成,并且通过1H NMR检测了自由基捕获产物9(Scheme 3a)。另外,用碘代烷10进行自由基钟实验,并以86%的收率分离出环化产物11(Scheme 3b)。作者还制备了甲硅烷基铜物种IPrCu-SiMe2Ph13),并在CO气氛下进行了13与伯烷基碘(1a)和叔烷基碘(1u)的化学计量反应。分别以54%和99%的产率形成相应的酰基硅烷(Scheme 3c),表明甲硅烷基铜中间体通过单电子转移活化伯烷基碘和叔烷基碘,从而实现自由基羰基化过程。这与作者之前的发现形成了对比,在没有引发剂启动原子转移羰基化(ATC)自由基链途径的情况下,烯烃基铜中间体和叔电亲试剂之间没有反应。此外,作者在一组伯,碘和叔烷基碘的竞争实验中研究了产物形成的相对速率。有趣的是,检测到相似的产物收率(Scheme 3d),这与先前的报道相反,由于产生了热力学更稳定的叔烷基,更多的取代的烷基卤化物倾向于更具反应性。作者认为,在该羰基甲硅烷基化反应中,速率决定步骤中不涉及碳-卤素键的裂解。

基于这些机理研究实验和作者之前的研究,作者提出了以下机理。首先,通过PhMe2Si-Bpin与由IPrCuClNaOPh形成的IPrCuOPh反应生成甲硅烷基铜(I)配合物A。接下来,化合物a和卤代烷之间的单电子转移(SET)与硅基铜(II)配合物B产生烷基自由基。然后,自由基物种进行羰基化反应,得到一个酰基自由基物种C,预计该自由基物种比烷基自由基物种C具有更高的反应性,因此可与铜(II)配合物B有利地塌陷,形成中间体铜(III)。最后,经历还原消除提供了酰基硅烷然后再生了铜(I)催化剂。

总而言之,本文作者开发了一种前所未有的方法,可以通过Cu催化的羰基甲硅烷基化反应,从未活化的烷基碘化物中合成烷基取代的酰基硅烷。该方案适用于伯,仲和叔烷基卤,在温和的反应条件下可以耐受多种官能团。该方法的实用性通过雌酮衍生物的后期羰基甲硅烷基化以及带有不同甲硅烷基的酰基硅烷的制备证明。另外,形成的酰基硅烷可以原位进一步还原。通过添加氢硅烷试剂。与作者先前在羰基碳-碳偶联反应中伯和叔亲电子经历不同反应路径的发现相反,机理实验表明,甲硅烷基铜中间体通过单电子转移激活两类烷基碘,从而使自由基与碳发生羰基化反应。–速率决定步骤中不涉及卤素键的裂解。

J. Am. Chem. Soc. 2020,142, 80−84



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