第一作者：Jiajia Ma, Shuming Chen, Peter Bellotti通讯作者：Frank Glorius, Kendall N. Houk, M. Kevin Brown通讯作者单位：明斯特大学，加州大学洛杉矶分校，印第安纳大学图1. 光催化/酸辅助惰性氮杂芳烃[4+2]环加成示意图脱芳环加成反应是一种将芳烃转化为三维结构有机分子的有效方法，有望用于构建医药化学相关重要分子，虽然喹啉、异喹啉和喹唑啉分子中含有双键结构，本质上能够作为二烯烃、烯烃，但是由于芳环结构非常稳定，很少被用于环加成反应。因此对芳环进行环加成，非常重要的一点在于需要将芳环稳定性破坏。有鉴于此，明斯特大学Frank Glorius、加州大学洛杉矶分校Kendall N. Houk、印第安纳大学M. Kevin Brown等报道了通过Ir光敏剂分子将氮杂芳烃激发为三重态，促进其与烯烃通过Diels-Alder类似过程进行分子间环加成反应，而且该反应具有选择性，能够选择性的在碳芳环一侧进行，通过控制反应条件，解决了区域选择性、立体选择性。加州大学圣迭哥分校Valerie A. Schmidt以“Perspective”形式对该项工作的意义进行总结和评述。
图2. 光催化/酸辅助惰性氮杂芳烃[4+2]环加成
环加成反应在有机化学领域中作为一种从简单结构分子出发构建复杂结构的最关键的策略，而且具有优异的步骤经济性、原子经济性，可预期的对映选择性。传统用于环加成反应的底物包括1,3-丁二烯、烯烃、炔烃以及其它相关化合物。但是，对于氮杂环物种分子，比如喹啉、异喹啉和喹哪啶等分子难以作为环加成反应的原料。这是因为此类氮杂芳烃类分子在环加成反应中，首先需要去芳化。氮杂环类有机分子实现去芳化环加成DAC（dearomative cycloaddition）反应中的难点包括：去芳化反应具有非常高的能垒；DAC反应过程为吸热反应，喹啉、喹唑啉打破芳香性所需能量分别为81.0 kcal·mol-1、76.5 kcal·mol-1，当能够进行此类反应的过程中，副反应和逆反应可能更容易进行；除了动力学、热力学问题，反应选择性（化学、区域、对映性）也将导致反应非常困难。由于脱芳反应面临的各种困难，作者尝试通过能量转移方法EnT（Energy transfer）克服反应性、选择性问题。通过能量转移过程将氮杂芳烃分子激发至三重态。通过这种三重态中间体，能够在选择性角度得到令人满意的化学选择性、区域选择性、对映选择性，但是相关报道中，此类反应面临较多限制：需要电子富集的芳烃作为底物、对该分子进行预官能团化修饰、步骤复杂、选择性较低等缺点。在本文工作中，作者通过EnT反应、Brønsted/Lewis酸介导催化剂（Brønsted酸：六氟异丙醇、Lewis酸：BF3·OEt2）进行协同催化，对结构简单的喹啉、异喹啉、喹唑啉等实现了DAC反应。该反应展示了较高的[4+2]环加成选择性、endo-对映选择性。其中，Brønsted酸条件适用于喹啉底物中修饰的反应，Lewis酸条件适用于烯烃底物中修饰的反应。图4. 反应条件（A：六氟异丙醇作为Brønsted酸辅助 B：BF3·H2O作为Lewis酸辅助）以喹啉、己烯/苯乙烯作为底物，Ir[dF(CF3)ppy]2[dtbbpy]}{PF6}作为光敏剂分子，在六氟异丙醇溶剂中进行反应，能够选择性的在苯环上反应，分别得到两种结构产物（产率分别为41 %和46 %），两种产物都表现为endo-对映选择性。当底物中含有取代基能够影响反应选择性：当底物为6-甲基喹啉，该反应中能够得到唯一一种产物，产率达到88 %；当烯烃端底物为苯乙烯、4-甲基1-戊烯，反应产率为71 %、79 %。当改变反应条件，在CH2Cl2溶剂中反应，加入1.25倍量BF3·OEt2添加剂，通过BF3和分子中单原子之间相互作用，反应中其中一种产物选择性提高（两种产物的产率分别为78 %、18 %）。
在该反应中，作者通过实验、计算等方法，验证了Brønsted或者Lewis酸通过对基态喹啉活化，能够促进EnT反应过程的进行，是[4+2] DAC成功的关键。对底物在三重态条件中的自旋分布情况进行计算，发现酸介导催化剂修饰喹啉底物的N原子位点，导致底物C5-位点的自旋分布提高。但是这并不是导致优异选择性的全部原因，因为计算发现决速步骤气相条件中生成C-C键的过渡态中并没有体现处较好的选择性。导致区域选择性提高的原因还在于过渡态中的极性、溶剂稳定作用。
该反应对喹啉底物中2或8位点修饰的底物具有很好的兼容性。在BF3·OEt2酸（Lewis酸）辅助催化条件中，2-/3-/4-烷基化修饰的喹啉能够很好的进行反应；在六氟异丙醇Brønsted酸辅助条件中，5-/6-/7-/8-修饰的喹啉能够很好的进行反应。对于5-/8-修饰的喹啉，加入2倍量HCl能够很好的提高反应速率。该反应对广泛的未活化烯烃具有很好的底物兼容性。该方法学兼容大量官能团，包括溴基、酯基、腈基、醛基、膦、硅烷、磺胺基、邻苯二甲酰亚胺基、多氟化基团、苯并噻吩、吡嗪等都具有很好的兼容性。此外，克级放大量实验结果显示反应能够很好的进行。
Jiajia Ma et al. Photochemical intermolecular dearomative cycloaddition of bicyclic azaarenes with alkenes, Science 2021, 371(6536), 1338-1345DOI: 10.1126/science.abg0720https://science.sciencemag.org/content/371/6536/1338
Valerie A. Schmidt, Getting excited about cycloadditions, Science 2021, 371(6536), 1313DOI: 10.1126/science.abg7834https://science.sciencemag.org/content/371/6536/1313
