近日，中国科学院上海有机化学研究所游书立研究员课题组在Organic Letters上在线发表了关于金催化吲哚衍生物的分子内去芳构化反应用以构建螺环吲哚啉类化合物的最新研究工作（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b03988），该工作入选当期Cover Story。
螺环吲哚啉类作为重要的含氮杂环类化合物，因其特有的骨架结构和独特的生物活性，广泛存在于天然产物和生物活性分子中，例如(+)-koumine, valparicine, communesin F和communesinE等。螺环类化合物，尤其是具有一定密度季碳立体中心的化合物，它们的流线型合成工作往往非常具有挑战性。在这方面，已经发展出了一些具有潜力的合成方法，其中尤以过渡金属催化的吲哚类衍生物去芳构化反应构建吲哚螺环类化合物这一合成策略最为直接、也最具吸引力。
作者首先以1a为原料进行初步的条件筛选。尽管在5 mol%的JohnPhosAuCl和5 mol%的AgOMs存在的情况下，在60 ℃的DCE中反应可以以57%的收率得到目标产物，但是该产物很容易就会腐败变质。因此，作者通过在吲哚环C-2位置引入甲基以稳定产物中的亚胺结构。当底物换成1b之后，在同样的反应条件之下可以以高达93%的收率得到目标产物2b。随后，作者又筛选了不同的配体PPh3， tBu3P和IPr，分别以73%，92%和20%的核磁收率得到目标产物。作者又依次尝试了不同的溶剂和氯清除剂，目标产物的收率均有所下降，当溶剂换成THF和MeOH时，核磁收率分别为82%和63%，当氯清除剂换作AgNTf2，AgOTf和AgSbF6时，产率大幅下降仅为31%，64%和13%。在缺少JohnPhosAuCl和AgOMs情况下，仅能以44%和29%的核磁收率得到目标产物。在敞口烧瓶中（非惰性气体保护）的条件下，该反应仍然高效，以90%的收率得到目标产物。
在优化得到最优的反应条件之后，作者又进一步探讨了底物的适用范围。当R2为不同的磺酰基时（-Ts，-SO2Ph，-Bs，-Ns，-Ms），可以以极高的收率得到目标产物（2b-2f，89%-98%）。当吲哚C-5位置被不同取代基R1取代时，取代基的电子性质（供电子或是吸电子）对产率并没有明显的影响，并可以以极高的收率得到目标产物（2g-2l，84%-98%）。当取代基R1在吲哚的不同的位置时，对产率并没有影响（2m和2n，99%和99%）。并且将该反应放大，在克级规模上仍然可以以极高的收率得到目标产物2n，为了进一步确证该类反应产物结构的正确性，作者还培养出了代表化合物2n的单晶结构。
在先前的反应条件优化过程中，作者发现产物2a的结构并不稳定，因此猜想在反应过程中添加还原试剂可以得到相应的还原产物。作者选用Hantzsch ester（HEH）作为还原剂，在其他条件不变的情况下，以58%的分离收率得到目标产物3a。作者随后又对反应温度，反应溶剂，配体以及氯消除剂进行了筛选，发现升高温度会使还原产物的产率下降，JohnPhosAuCl和AgOMs仍然是最好的选择，而当溶剂换作DCM可以使产率有明显提升（核磁收率99%，分离产率72%）。
在优化得到最优的反应条件之后，作者又进一步探讨了底物的适用范围。当R2为不同的磺酰基时（-Ts，-SO2Ph，-Bs，-Ns，-Ms），可以以较好的收率得到目标产物（3a-3e，62%-79%）。吲哚环上的取代基R1的电子性质（供电子或是吸电子）和取代位置对产率并没有明显的影响，均可以以较高的收率得到目标产物（3f-3q，62%-78%）。并且将该反应放大，在克级规模上仍然可以以较高的收率得到目标产物3a，为了进一步确证该类反应产物结构的正确性，作者还培养出了代表化合物3a的单晶结构。但是当作者尝试吲哚类底物的末端炔连有甲基或者苯环时，在标准条件下反应并没有向预期方向进行，没有得到目标螺环化合物。
在前期研究的基础上，作者提出了一种可能的反应机理：当在酸性氯清除剂AgOMs存在的情况下，金催化剂脱氯并定位在炔的位置。随后在金诱导的电荷转移下，发生六元环化反应并生成亚胺/烯金络合中间体A。当R3 ≠ H时，MsO-参与中间体A的去质子化过程并产生中间体C，原位反应生成的MsOH促使中间体C去金属化生成目标螺环产物2并释放活性金催化剂。当R3 = H时，新生成的亚胺基团被Hantzsch ester（HEH）还原生成中间体B,经过去金属化可以得到还原的目标产物3以及再生的活性金催化剂。
该工作通过金催化的分子内去芳构化反应构建了一系列的吲哚螺环类化合物，根据吲哚C-2位置取代基的不同选择不同的反应条件，可以得到不同的反应产物。该反应不仅具有较好的底物适用性，并且克级规模的放大反应也表现的很好，不仅是炔的官能化反应的进一步拓展，同样也为螺环类化合物的构建工作做出了贡献。
