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陈庆云试剂:我国原创的三氟甲基化试剂的应用


1989年,陈庆云和吴生文在做FSO2CF2COOMe与亲核试剂 (比如 KI、KBr、KSCN、胺等) 反应生成二氟卡宾的反应时,发现生成了氟仿 (CF3H) 。他们敏锐地觉察到,氟仿的生成意味着二氟卡宾与氟离子结合生成CF3-是一个平衡反应。能否利用三氟甲基负离子与亲电试剂反应,将三氟甲基引入到各种有机分子中呢?经过反应条件的调控,他们发现在催化量的碘化亚铜 (CuI) 作用下,陈庆云试剂可以实现各类卤代物的三氟甲基化反应,在温和条件下高产率地得到一系列含有三氟甲基的化合物,此反应也是第一例铜催化的有机卤代物的三氟甲基化反应。进一步研究发现,反应中释放出了SO2、CO2和 MeI,这也印证了反应是经过了二氟卡宾中间体和氟负离子结合生成三氟甲基负离子的过程。在碘化亚铜催化下,FSO2CF2COOMe分解产生二氟卡宾,二氟卡宾再与氟离子结合形成三氟甲基负离子,经一价铜稳定,形成活性三氟甲基铜 (CF3Cu),最后对各种卤代物发生亲核三氟甲基化反应。该反应也可以不用碘化亚铜引发,而改用铜粉(Cu),通过自由基机理引发也可以实现三氟甲基化。也就是说,在不同条件下,陈庆云试剂实现三氟甲基化可能经历不同反应途径。2018年,又发现了使用催化量的氯化铜(CuCl2) 引发也能实现FSO2CF2COOMe的三氟甲基化反应。





2017年,McGlacken等在Chem.Eur.J.上发表文章综述了陈庆云试剂的发展和应用,认为该试剂是优秀的三氟甲基化试剂但并没有被充分利用。而我们却认为陈庆云试剂从发展到现在一直受到国内外同行的关注,并在陈庆云试剂的基础上发展出了新的三氟甲基化试剂,并已实现商品化。陈庆云试剂广泛应用于医药、农药、染料、材料等各个领域,截至现在,通过Reaxy可以查到陈庆云试剂的相关学术论文近 200 篇、专利300 多篇,由于使用成本低、良好的化学反应性和官能团耐受性以及良好的化学稳定性和操作性,陈庆云试剂得到了广泛的应用,是便宜易得的试剂,适用于大量卤代物的三氟甲基化,且反应易于放大。陈庆云试剂已被许多国际大公司用来发展他们的医药和农药,被许多科研机构用来合成生物学和医学研究中所需的含氟分子。尤其是最近十年,其在医药和农药领域的利用尤其引人关注。


1997年,陈庆云和田伟生小组用陈庆云试剂合成了4-三氟甲基甾体类化合物,该类化合物是一种新型的5α-还原酶抑制剂,其中化合物1抑制活性高于Finasteride,被用于有效地治疗前列腺增生。

1998年,陈庆云小组报道利用陈试剂合成一系列三氟甲基甾体类化合物,为合成这种大位阻的含氟天然产物提供一种简单、有效的方法。

2017年,Deng小组利用陈试剂合成了三氟甲基杂环四环素类药物,该类药物具有增强抗铜绿假单胞菌活性的作用,是一类有效的广谱抗菌剂。其中一些化合物对多种细菌菌株具有很强的体外活性。

2018年,郭勇小组利用陈庆云试剂向分子中引入三氟甲基,并合成了治疗精神抑郁的药物 Proazc。

2001年,Beal小组报道了利用陈庆云试剂在嘌呤核糖核苷的6位引入三氟甲基。由于19F的高灵敏度和特殊的化学位移,这种特定位置含有三氟甲基的核苷进入RNA中对于RNA结构和RNA修饰酶的结合,特别是对于RNA编辑腺苷脱氨酶方面的研究有着重要的价值。另一方面,三氟甲基的强吸电子性会使含三氟甲基的嘌呤与水的结合能力增强。相对于气态的CF3I,液态的陈庆云试剂更容易操作,且二者的产率相当(CF3I产率96%,陈庆云试剂产率 91%) 。

2010年,张礼和与Guse团队报道了利用陈庆云试剂在嘌呤核苷的8位引入三氟甲基,合成了三氟甲基化环状ADP-核糖类似物。其中8-CF3-cIDPRE因其分子中含有强吸电子性的三氟甲基而使 8-CF3-cIDPRE在T细胞中有拮抗作用 。

2010年,张礼和与张亮仁团队利用陈庆云试剂合成了一系列非环状三氟甲基化环腺苷二磷酸核糖 (cADPR) 类似物。其中化合物8-CF3-cIDPDE作为一种补充剂用于研究8位取代对钙信号传导特性的影响。

2012年,Harrity小组报道了利用陈庆云试剂向分子中引入三氟甲基,合成了一系列5-三氟甲基吡唑类化合物,包括除草剂异丙吡草酯(fluazolate)。曾有人用CF3CO2Et作为三氟甲基源来制备同样产物,但相比而言,Harrity的路线更加简便。在Harrity的实验中,关键环加成中间体的合成使用了陈试剂,其它的三氟甲基化试剂,如TMSCF3、CF3B(OMe)3K和CF3CO2Na都不能实现这个中间体的合成。

陈庆云试剂可以用于卟啉类化合物的高效三氟甲基化。2005年,陈庆云小组报道了从简单易得的溴代卟啉出发,通过钯催化交叉偶联反应,使用陈庆云试剂方便高效地合成了各种β-位或meso-位三氟甲基取代卟啉。之后,他们研究了β-四(三氟甲基)-meso-四苯基卟啉的还原反应,首次成功合成和表征了20世纪60年代由诺贝尔奖获得者R.B. Woodward在合成叶绿素时提出的假想结构20π-电子非芳香性的N,N′-二氢卟啉(isophlorin)。他们还利用此法合成了β-四三氟甲基钴卟啉,并将它用作苄胺到相应亚胺的高效选择性催化氧化中。利用陈庆云试剂还可以高效便捷地将三氟甲基引入亚卟啉、咔咯等分子中。

2012年,Dolbier发现陈庆云试剂还能用作二氟卡宾试剂,实现烯烃的二氟环丙基化。2013年,Dolbier还报道了使用陈庆云试剂产生的二氟卡宾,现场生成二氟亚甲基三苯基膦叶立德,该叶立德与醛反应生成偕二氟烯烃。

2016年,卿凤翎发现在可见光催化的条件下,陈庆云试剂可以作为CF2CO2Me自由基试剂对烯烃等不饱和化合物进行加成反应。

最近,陈庆云小组在陈庆云试剂基础上,发展了新一代亲核三氟甲基化试剂—氟磺酰基二氟乙酸铜[Cu(O2CCF2SO2F)2]。相较于此前的陈庆云试剂,新一代陈庆云试剂的活性和反应效果往往更好,可以在更加温和条件下以优秀的产率实现芳基卤代物的三氟甲基化。进一步地,他们合成了氟磺酰基二氟乙酸银[Ag(O2CCF2SO2F)],通过氧化自由基反应策略,在 N-氟代双苯磺酰亚胺 (NFSI) 作用下和非活化烯烃反应,可同时向分子中高效引入三氟甲基和氟磺酰基两种重要的含氟官能团。这就将陈庆云试剂体系的应用范围首次扩大到了自由基三氟甲基化反应,并将反应中产生的副产物二氧化硫充分利用,转化为重要的磺酰氟基,提高了反应的原子经济性。


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