羟烷基化的N-杂环芳烃是一类普遍存在于具有生物活性化合物中的结构，也是合成医药、农药的常见中间体。尽管之前报道了过渡金属催化芳烃通过C(sp2)‒H键活化加成各种亲电试剂的化合物，但是由于C-C键形成步骤的可逆性，羰基作为亲电剂使用一直很困难（Figure 1A (a)）。羟烷基化N-杂环芳烃的另一种途径是氧化性的Minici反应（Figure 1A (b)）。由于醇的α-氧-C-H键的惰性，这一过程需要强氧化剂和大量过量的醇，通用性低。Melchiorre最近报道了喹啉和异喹啉通过新的自旋中心迁移（SCS）过程的光化学羟烷基化反应（Figure 1A (c)）。虽然反应在温和的条件下进行，但酰基自由基源4-酰基-1,4-二氢吡啶是由相应的酮醛在苛刻的条件下制备的。这限制了底物的通用性，使整个工艺的原子经济性降低。
最近，日本东京大学的Harunobu Mitsunuma和Motomu Kanai课题组报道了由吖啶光催化剂和硫代磷酸（TPA）这一有机氢原子转移催化剂（HAT）组成的混合催化体系，以N-杂芳烃与醛合成羟烷基化的N-杂环芳烃（Figure 1B）。其成果发表在Chemical Science上（DOI: 10.1039/D0SC04114A）。
（图片来源：Chemical Science）
作者首先假设了该反应的催化循环（Figure 2）。光催化剂Mes-Acr+在激发态（*Mes-Acr+）氧化有机催化剂（RSH）产生自由基（RS•）作为氢原子转移催化剂。这个自由基裂解醛2的甲酰基C-H键，生成的酰基自由基4与质子化的N-杂环芳烃5反应，得到自由基阳离子6。6脱质子化得到苄基碳中心自由基7，再经SCS转化为α-氧自由基8。最后，8被光催化剂还原以及后续的质子化生成目标化合物3。在作者之前的研究基础上，作者设想用吖啶光催化剂（Mes-Acr+）和TPA有机催化剂的组合来实现所设计的复合催化过程。
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作者使用异喹啉1a和苯甲醛2a进行了优化研究（Table 1），确定了优化的反应条件。在5 mol% Mes-Acr+，2当量TFA存在下，加入光催化剂和10mol% TPA，反应以94%的产率生成3a。其他用于HAT的有机催化剂则不能生成目标产物。控制实验表明，Mes-Acr+、TPA、TFA和可见光照射对于反应过程是必不可少的。
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在优化条件下，作者研究了底物范围（Table 3）。作者首先以异喹啉1a作为N-杂环芳烃底物，探索了醛的底物范围（3a-l）。含有各种官能团，如卤素（3b-d）、醚（3e）、三氟甲基（3f）和烷基（3g）的芳香醛可适用于该反应。芳环的电子密度对反应没有显著影响。此外，醛类苯环邻位的位阻不影响反应（3g）。脂肪族醛尽管存在酸性α-C-H键和具有低亲电性，仍能适用于这一反应（3h-l）。随后，作者高收率地合成了几种含酯（3i）、邻苯二甲酰亚胺（3j）、酮（3k）和卤素（3l）的羟烷基化异喹啉。接下来，作者考察了N-杂环芳烃的范围。各种溴代异喹啉表现出良好的反应性（3m-p）。含酰胺（3q）和酯基（3r）的异喹啉类化合物反应收率高。该催化剂体系也适用于喹啉的羟基烷基化反应（3s-z）。含酯（3u）、卤素（3v-x）、醚（3y）以及苯基（3z）的喹啉底物也能有效进行该反应。此外，吡啶衍生物可以成功地转化为相应的产物（3aa-ad）。空间位阻不影响反应进程，作者顺利合成了取代吡啶（3ab-ac）。
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此外，该反应也适用于温和条件下对复杂分子的后期修饰（Figure 4）。具有抗癌活性的喜树碱可以转化为相应的C7羟基烷基化衍生物（3ae），从而在C7位引入官能团以改善其药理性能。法舒地尔（ROCK2抑制剂）也能与丙醛进行反应，以很高的收率得到目标产物（3af）。在以往自由基反应中很难进行羟烷基官能化的底物，在当前条件下可以顺利地将羟烷基团引入到N-杂环中（3ag-3ak）。
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为了研究反应机理，作者使用氘代化合物进行反应（Figure 5）。当苯甲醛-d（2a-d）用于反应时，目标化合物3a在羟基的α位含有85%的H（Figure 5a）。因此，在整个催化循环中，醛的甲酰基C-H键被裂解。然而，当TFA-d被用作酸添加剂时，62%的H仍在α位（Figure 5b）。这一结果与作者的假设相矛盾（Figure 2），这可能是由于水的污染造成的。根据D2O浓度，D的掺入量可以增加到95%（Figure 5b）。这个结果表明羟基α位的氢原子是通过质子化引入的。这些氘代实验支持作者对于反应机理的假设。
（图片来源：Chemical Science）
总结：作者开发了一种二元杂化催化剂体系，在不使用金属物种的情况下，实现了N-杂环化合物与醛一步合成羟烷基化产物的反应。改反应在温和的条件下进行，原子经济性高、底物范围广，可用于药物相关分子的后期修饰。
