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林国强/王竝团队Green Chem:Z-5-亚烷基-1,3-噁唑烷-2-酮的绿色合成

导读

近日,林国强/王竝团队以KHCO3为羧基来源通过Ag(I)-催化炔丙基伯胺的羧基环化实现了Z-5-亚烷基-1,3-噁唑烷-2-酮的绿色合成,该成果近期发表于Green Chem.DOI10.1039/C9GC01650C)。


 噁唑烷酮不仅是Evans-型手性辅基的关键结构片段,而且也存在于许多生物活性化合物和药物(如利奈唑胺)中。在5-亚烷基-2-噁唑烷酮中引入烯醇结构可以进一步进行分子修饰获得更多的衍生物。1987年,MitsudoWatanabe等人报道的5-亚烷基-2-噁唑烷酮的合成涉及金属催化的炔丙胺与二氧化碳的羧化环化;李朝军课题组开发了一种铜催化的基于A3-偶联的四组分反应;Yamada课题组利用银催化剂将底物范围扩展到炔丙基伯胺。随后,IkariyaFujita课题组报道了以Au(I)-NHC络合物作为催化剂的方法。

最近,Bourissou课题组利用Pd SCS螯合物实现了多种炔丙胺的羧化循环,还发现超强碱和三乙醇胺影响该转化,但范围相当有限。在超临界CO2中也观察到某些炔丙胺的自发环化,并且N-Boc炔丙胺也可以通过金催化进行环化。Nevado课题组开发了一种钯催化的串联环化-交叉偶联反应能够在亚烷基侧链上引入其他取代基,但需要昂贵且特殊的催化剂、有机溶剂如甲苯或DMSO、专用设备或苛刻的条件。

此外,由于其亲核性较低,只有少数适用于炔丙基伯胺。对于炔烃部分,分子内烷基取代的三键仍然是一类受限的底物。迄今为止,尚未报道利用水或含水介质作为溶剂的方法。因此,开发一种底物适用范围广、试剂和催化剂廉价,同时满足绿色、可持续化学要求的合成方法仍然充满挑战。

复旦大学王竝课题组一直致力于炔丙胺化学的研究,偶然发现在常规有机溶剂(如甲苯和THF)中,用AgCO31.1 eq.)处理炔丙胺可以高收率得到5-亚烷基-2-噁唑烷酮2Scheme 1),产物中的羧基源于AgCO3。由于AgCO3相对昂贵且对光敏感,近日,作者以KHCO3为羧基来源通过Ag(I)-催化炔丙基伯胺的羧基环化实现了Z-5-亚烷基-1,3-噁唑烷-2-酮的绿色合成,该成果近期发表于Green Chem.DOI10.1039/C9GC01650C)。 
(图片来源:Green Chem.
最初,作者期望通过用催化量的Ag(I)盐和碱金属碳酸盐溶液实现银的催化循环,其中Ag2CO3可以由AgNO3与Na2CO3制备。随后,作者以1a的盐酸盐作为模型底物对其水溶性和便利性进行了优化(Table 1),然而反应基本没有改善。作者推断,与用气体或Lewis酸性scCO2不同,水中的CO32-或AgNaCO3可能使胺亲电性减弱,所以不能有效形成关键的氨基甲酸酯中间体。此外,氢键对于氨基甲酸酯中间体的形成也至关重要。因此,作者将注意力转向碱性较弱的碳酸氢盐。令人欣喜的是,当用Ag(I)催化剂(10 mol%)和NaHCO310 eq.)于70 ℃下反应时,可以72%的转化率和86%的收率得到预期产物2a,通过与文献报道的NMR对比确定其双键为Z式。KHCO3将转化率提高至89%,然而在相同条件下,利用酸性较强的NH4HCO3时反应较差,但其他季铵碳酸氢盐收率良好。
通过在纯化水中的添加试验证明,将Ag2CO3的量进一步降至1-2 mol%后不会影响收率和转化率。对照实验表明,Ag(I)是必需的,其他Ag(I)盐结果类似但转化率略降。当反应体系中存在大量的Cl-时,不会抑制反应,并且反应可以在自来水中进行。在相同条件下,常见的Cu(I/II)盐和Pd(0/II)是没有活性的。
(图片来源:Green Chem.
在确定最佳的反应条件后,作者探索了该反应的底物适用范围,并发现各种取代的底物均具有良好的反应效果(Table 2):γ-位(R3)含有芳基的底物通常比γ-位(R3)含有烷基的底物具有更高的收率和反应速率;端炔也是合适的底物(80%),而TMS-封闭的炔烃在碱性条件下脱TMS得到与类似的端炔底物相同的产物;当底物中存在游离羟基、卤素、烯烃和环丙基时不会影响反应,甚至羟基通过与氨基甲酸酯中间体的氢键结合可以加速反应。炔基邻位含有大位阻取代基如叔丁基的底物均可以优异的收率进行反应(86~98%)。当胺的α-位(R1或R2)空间位阻增加后会显著抑制反应,因此需要5 mol%的催化剂来确保良好的转化(≥80%);α,α-二取代的炔丙胺也可以良好的收率(≥88%)进行环化,但转化率降低(70~81%);R1为噻吩基时,反应可以顺利进行(75%)。最后,炔基端位R3为富电子芳基时,也可以转化为预期产物(90%)。 
(图片来源:Green Chem.
该反应的反应机理与其他金属催化的羧化环化反应类似:Ag(I)与炔基配位,氨基甲酸酯的氧原子从背面以5-exo-dig方式进攻炔基(Fig. 1),该过程对于双键几何是立体特异性的,在中间体II中Ag原子与O原子处于反式。II与H2O发生质子化形成产物2和AgOH,后者经AgHCO3转化为Ag2CO3。应该注意的是,产生的1 eq. KOH副产物会消耗碳酸氢盐,因此,需要过量的碳酸氢盐作为缓冲剂,防止pH升高对C-Ag键的质子化有影响。此外,作者推测氨基甲酸酯中间体(I)的形成可能由另一个HCO3-通过氢键辅助;另一方面,也不能排除底物与CO2反应导致碳酸氢盐热分解生成氨基甲酸酯(I)的可能性。
如上所述,I中O原子也可能以6-endo-dig方式进攻炔基,这也会发生在Ag-或Pd-催化的环化反应中。经过对1b的反应混合物纯化后,作者分离出少量非极性副产物3b(~10%),经光谱分析确定其结构是α,β-不饱和酮,而非六元环状氨基甲酸酯。该副反应不能排除是通过底物和二氧化碳的反应形成氨基甲酸酯,其中二氧化碳来自碳酸氢盐的分解,并且其机理不明显,因此需要进一步研究。
 (图片来源:Green Chem.
由于Ag(I)源对该反应基本没有影响,作者选择使用易得的AgNO3(5 mol%)作为银源。实验结果表明,该反应具有高度的溶剂依赖性(Table 3)。在纯水中,该副反应非常有限,并且以高收率得到2b。然而,将溶剂换为乙醇后,3b的收率显著增加,并发现95%乙醇/水溶液是形成3b的最佳溶剂,而该条件下噁唑烷酮2b的收率很低。实验证明,碳酸氢盐是必不可少的,其他常见的无机或有机碱均不能得到3b;该反应最佳温度为70 ℃,催化剂负载量为5 mol%。此外,作者还测试了一些Cu(I/II)Pd(II)盐,发现其均无催化活性。
 (图片来源:Green Chem.
随后,作者考察了炔丙胺C-N键裂解的底物适用范围(Table 4):含有末端烷基取代基(或H)的底物可以中等收率(59~72%)得到3。然而,由于芳环的吸电子作用,与芳基共轭的炔烃底物仅得到产物2。此外,氨基α-位含有大位阻取代基会抑制该反应,其空间位阻不利于在β-C上形成Ag-C键。 
(图片来源:Green Chem.
最后,作者阐明了该副反应的反应机理(Figure 2):当I中O原子以6-endo-dig方式进攻炔基时形成中间体III,随后发生质子化产生化合物IV;环状氨基甲酸酯进行醇解形成Vpath A)或开环形成异氰酸酯VIpath B)。用乙醇捕获VI也得到V,再脱除氨基甲酸酯得到产物3。虽然异氰酸酯非常活泼且对水敏感,但用碱处理环状氨基甲酸酯也顺利得到了异氰酸酯。
 (图片来源:Green Chem.
总结:复旦大学林国强/王竝团队开发了一种环境友好的Z-5-亚烷基-2-噁唑烷酮的合成方法,该方法将廉价易得的KHCO3作为CO2替代物可以在无空气条件下的纯水中进行,并且适用于各种取代的炔丙基伯胺。作者还研究了γ-烷基取代的底物的C-N裂解副反应,并发现其具有溶剂效应:在纯水中,该副反应可忽略不计;而在95%乙醇/水中,其为主要途径。从机理上讲,该副反应涉及6-endo-dig环化和后续碱诱导的开环以及氨基甲酸酯的消除。



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