有机电化学以“无痕的电”代替了氧化剂或还原剂实现了化学反应中氧化还原转化，因其固有的可持续性和可调节性在近几年获得了有机合成化学家们的极大关注。厦门大学徐海超教授课题组致力于利用有机电化学发展可持续的有机氧化还原反应。近年来，该课题组又将电化学与光化学结合完成了光电化学催化下杂环芳烃与有机三氟硼酸盐和羧酸的烷基化反应 （Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 4592.；Angew. Chem. Int. Ed. DOI：10.1002/anie.202002900）。近日，该课题组在光电化学下实现了脂肪族C-H与杂芳烃的交叉偶联，其成果发表在Angew. Chem. Int. Ed. （DOI：10.1002/anie.202005724）上。
C-H/C-H脱氢交叉偶联策略由于反应步骤少、具有原子经济性并且原料易得的特点，是构建C-C键最有效的方法之一。在这一策略的指导下，以杂芳烃与脂肪族C-H通过C-H/C-H脱氢交叉偶联反应来合成功能化的杂芳烃化合物引起了有机化学家们的极大兴趣（Scheme 1）。而生成的功能化的杂芳烃产物在药物、天然产物和功能材料中普遍存在。杂芳烃与脂肪族C-H的交叉偶联反应通常涉及Minisci型反应机制，需要在反应体系中使用化学不稳定氧化剂如过氧化物（ROOR/）、过硫酸盐（S2O82-）、I(III)试剂。显然，使用这些氧化剂会降低整个过程的原子经济性，特别是对于大规模生产而言，可能引起一系列的安全问题。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）有机电化学因其固有的可持续性和可调节性在近几年获得了有机合成化学家们的极大关注。光化学下通过生成H2的脱氢交叉偶联已有报道。将电化学与光化学的结合，有可能获得单靠电化学或光化学难以实现的反应。最近，Lambert课题组报道了杂环芳烃与醚的光电催化交叉偶联反应。但是缺电子的杂芳烃与不同的C(sp3)-H底物的有效电化学偶联还无报道。这可能是因为在经典的电化学条件下，两种偶联剂都很难氧化，并且富电子的烷基自由基容易被氧化成碳正离子。最近，厦门大学徐海超课题组首次报道了在光电化学催化下实现了多种杂芳烃与各种活化和非活化的C(sp3)-H底物脱氢交叉偶联反应，其成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.（DOI：10.1002/anie.202005724）上。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）作者所采用的光电化学反应路径是通过氯自由基将C(sp3)-H转化为C-自由基。由于盐酸相对较大的BDE（102 kcal mol-1），确保Cl•能广泛与活化和未活化脂肪族C-H键反应（Scheme 2a）。具体地说，Cl-在阳极氧化生成Cl2，随后的光照促进了Cl2分解生成Cl•（Scheme 2b）。通过氢原子转移生成的碳自由基可以加成到质子化的氮芳杂环化合物生成一个自由基阳离子中间体，然后在Cl•的帮助下再芳构化。低浓度Cl2连续在阳极生成和分解避免了危险气体Cl2的富集，也减少了Cl2捕获烷基自由基所生成的烷基氯化物的可能。在C-C交叉偶联过程中失去的电子和质子在阴极结合产生H2，完成整个反应的催化循环（Scheme 2）。作者首先研究了2-苯基喹啉（1）和环己烷（2）的反应（Table 1）。经过初步优化后，在LED（392 nm，10 W）的照射下，在无隔膜电解槽中以网状玻璃碳（RVC）做阳极，Pt作为阴极中进行光电化学反应，以92%的产率获得偶联产物3。在MeCN溶液中，由Et4NCl和HCl分别作为氯源和酸。在没有光、电或酸的情况下不能生成目标产物，如果没有Et4NCl将导致3的产量降到中等收率。电化学反应速率与光化学反应的匹配是获得最佳结果的必要条件。将LED光的波长和功率增加到398 nm（20 W）或450 nm（20 W）或将电流调到4或6毫安同样导致目标产物的产率不同程度的降低。此外，降低HCl或环己烷的用量，或者用TFA代替HCl是不太理想的。尽管不需要严格的除氧，但该反应在空气中的产率将降低至80%。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）接下来作者探索了多种C(sp3)-H底物2-苯基喹啉在光电化学下交叉偶联反应（Scheme 3）。除环己烷外，环戊烷（4）、环庚烷（5）、环辛烷（6）、环十二烷（7）等环烷烃也是合适的偶联配偶体。值得注意的是，降冰片烷（8）和1,4-环氧环己烷（9）均以区域和立体选择的方式与2-苯基喹啉反应。令人满意的是，该方法与活化的C(sp3)-H键广泛相容，如甲苯衍生物（10和11）、醚（12-19）、伯醇（20-25）、酰胺（28）、磺胺（29）和磷酰胺（30）。在标准反应条件下，在四氢呋喃、二醚和伯醇参与的反应中观察到了苄基C-O键的断裂。四氢呋喃参与的光电化学反应最终以78%的产率得到产物醇26。令人高兴的是，通过降低酸浓度（12）或添加催化量的CeCl3（20-25），避免了在光化学条件下的这种转化。对于1,2-丙二醇的反应，是否加入CeCl3，单醇27都是唯一产物。添加CeCl3阻止C-O裂解的机理尚不清楚。最后，甲酰胺中的甲酰基C(sp2)-H键也可以被活化，在杂芳烃上导入了氨基羰基（31和32）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）作者也探索了以环己烷（2）为偶联底物与不同杂芳烃的反应相容性（Scheme 4）。用OMe（33）、Me（34和35）、Cl（36和37）或Br（38和39）取代2-位或4-位喹啉，均表现出良好的耐受性。喹啉底物在苯环上含有OMe-（40）、Cl-（41）或Br-（42和43）也能得到令人满意的反应效率（57%-82%）。环己烷也可以与其他苯并稠杂环芳烃之间发生交叉偶联反应，包括异喹啉（ 44–46）、菲啰啶（47）、喹唑啉（48）、喹喔啉（49）、酞嗪（50）、苯并噻唑（51和52）和苯并噻吩（54）。苯并噁唑（53）经过分解，未能得到任何期望的产品。嘌呤衍生物（55和56）和咪唑并[1,2,-b]哒嗪（57）也实现了区域选择性烷基化反应。作者还成功地完成了各种单环杂芳烃的转化，如哒嗪（58和59）、嘧啶（60和61）、吡嗪（62）和更具挑战性的吡啶基化合物（63-68）。另外应用光电化学方法作者还研究了二氢辛可宁（69）与生物活性化合物喹诺昔芬（70）、罗氟米特（71）、法舒地尔（72）和酰化法舒地尔（73-75）的烷基化反应。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）在大规模上完成该反应的难点在于间歇式反应器的表面积体积比低，严重限制了光穿透反应介质，因此很难在动力学上平衡光化学和电化学反应步骤。令人满意的是，通过采用流动装置可以在一克甚至十克的规模上来合成15（Scheme 5）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）初步的机理研究表明，在标准反应条件下，1和2之间交叉偶联的阳极电位从0.92 v逐渐增加到1.04 v vs. Fc+/Fc。这些电位足以将Cl-氧化为Cl2。据报道，二烯76可与Cl2反应生成四氯化碳77，而不是自由基环化衍生加合物78（Scheme 6a）。与此一致的是，在Et4NCl和HCl的MeCN溶液电解75，在未检测到78的情况下，以41%的产率产生77（Scheme 6a）。此外，在Cl2存在下，由NaOCl与HCl混合产生的79与2的交叉偶联在LED照射下生成了预期的目标分子34，而当反应混合物在遮光时没有观察到产物的形成（Scheme 6b）。这些结果表明，Cl2是电化学生成的，对促进后续的脱氢烷基化反应至关重要。同时，亲电烯烃80与环己烷的光电化学反应以42%的产率得到化合物81，这也支持烷基自由基作为中间体参与了该反应（Scheme 6c）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）总结：厦门大学徐海超教授课题组以电化学与光化学的结合实现了杂芳烃与脂肪族C-H键高效的脱氢交叉偶联反应。该方法避免了对金属催化剂或氧化剂的需求，并显示出广泛的底物相容性。
