中国科学技术大学龚流柱教授课题组长期致力于有机小分子和金属不对称联合催化的研究，首次提出了“金属配合物和手性有机小分子”联合催化的概念(Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12,1567)，并先后发展了手性布朗斯特酸/金属、手性双功能有机小分子/金属、手性亲核路易斯碱/金属等联合催化体系 (Acc. Chem.Res. 2014, 47, 2365; Topics in Current ChemistryCollections: Asymmetric Organocatalysis Combined with Metal Catalysis,Springer, 2020)。最近，龚流柱和宋琎研究团队通过手性氮杂环卡宾和铜配合物协同催化的不对称[3 + 3]环化反应实现了外消旋氮杂环丙烷类化合物的高效动力学拆分，以优秀的收率和立体选择性获得了一系列结构多样的手性螺环氧化吲哚衍生物和手性氮杂环丙烷衍生物。氮杂环卡宾不仅可以作为手性路易斯碱催化剂活化α,β-不饱和醛生成亲核试剂，还可以作为配体调节铜配合物的催化活性。研究发现，氮杂环卡宾催化剂与铜配合物之间存在可逆的配位-解离过程，通过改变该二元催化剂体系中手性氮杂环卡宾的用量，可调节反应体系中活性[Cu]*催化剂含量，抑制或促进氮杂环丙烷底物的消旋化，实现动力学拆分及动态动力学不对称转化。

在最优的反应条件下，作者首先对动力学拆分反应的α,β-不饱和醛底物和氮杂环丙烷底物的适用范围进行了考察。结果表明，反应对芳环上连有不同取代基的α,β-不饱和醛均具有较好的兼容性；另外，芳基及乙烯基取代的氮杂环丙烷底物都能顺利参与反应，并以较好的收率和优异的立体选择性得到目标产物。值得注意的是，对于含有富电子取代基的氮杂环丙烷底物，该反应体系不仅可以高效实现动力学拆分过程，还可以通过降低手性卡宾催化剂的用量，提高反应体系中活性[Cu]*催化剂含量以促进氮杂环丙烷底物的消旋化，实现了动态动力学不对称转化，最终以最高93%的收率，>95:5 d.r.的非对映选择性和>99% e.e.的对映选择性得到手性螺环氧化吲哚衍生物。

作者接着进行了一系列机理研究实验并对动力学拆分过程提出了可能的反应机理：双膦配体L*和氮杂环卡宾催化剂NHC在碱性条件下与金属铜生成手性铜配合物[CuI(L*)(NHC)]，α,β-不饱和醛1a可促进该配合物中卡宾催化剂NHC的解离并形成高烯丙醇中间体I（或II），同时释放出具有催化活性的金属铜配合物[Cu]*。氮杂环丙烷底物2可与[Cu]*形成亲电中间体III和IV。其中，中间体IV（[(S)-2[Cu]*]）以远大于中间体III的速率与高烯丙醇中间体II发生S_N2型取代反应，生成中间体V，并通过分子内环化得到目标产物3。同时，以很高的光学纯度得到(R)-2，实现动力学拆分。