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苏州大学刘峰团队 | 铜催化环丁酮肟酯选择性C-C键断裂/胺化反应

胺类化合物应用广泛,在有机化学和药物化学中扮演着重要的角色。尽管胺类化合物可以和烷基卤代物通过亲核取代实现C(sp3)-N键的构筑,但是往往会发生多烷基化和消除等副反应。此外,这种取代反应对空间效应具有较强的敏感性,因此位阻较大的仲卤代物和叔卤代物往往很难得到相应的胺类产物。所以构建C(sp3)-N键依然是一个很大的挑战。近年来,为了解决这一问题,人们开始把目光转向过渡金属催化型自由基反应。不过,实现这个目标要克服两方面的困难,一方面是金属烷基复合物的β-H消除,另一方面是还原消除生成C(sp3)-N键比较困难。Fu,Peters和其同事报道了光诱导的铜催化卤代物与胺类亲核试剂的反应,实现了C(sp3)-N的偶联(图1b)(J. Am. Chem. Soc.2017, 139, 17707-17710)。此外,Hu课题组则报道了光敏剂和铜协同催化的脱羧反应构建C(sp3)-N键(图1b)(Nat. Catal.2018, 1, 120-126)。


苏州大学刘峰教授课题组利用环丁酮肟酯作为自由基前体,发展了一种高效的铜催化环丁酮肟酯选择性C-C键断裂/胺化反应。该反应操作简单在室温下即可进行,以中等到极好的产率得到4-(芳胺基)丁腈。这个反应表现出很好的化学选择性和广泛的官能团兼容性,也很容易以较高的收率扩大到克级水平(图1c)。



图1


本文通过依次对反应的配体,溶剂,碱,催化剂(表1)和离去基团(图2)进行了筛选。最终确定了该反应的最优条件:10 mol% Cu(CH3CN)4PF6作为催化剂,10 mol% 6,6'-二甲基-2,2'-联吡啶(L2作为配体,2.0当量的Na2CO3作为碱,2.0当量的苯胺作为亲核试剂,乙腈作为溶剂,反应浓度0.1 M,在室温氮气保护下反应。


表1 反应条件的优化

a1a(0.2 mmol), aniline 2a (0.4 mmol), base (0.4 mmol) Cu(CH3CN)4PF6 (10 mol%), ligand (10 mol%), and solvent (2 mL). bIsolated yield. cCuBr (10 mol%).  dCuCN (10 mol%). eNo CuX. fCu(CH3CN)4PF6 (5 mol%), L2 (5 mol%).



图2 离去基团的筛选


在确定了最佳反应条件后,本文进一步对底物的适用范围进行了考察。如图3所示,首先对芳胺进行了适用性考察。该反应对位阻不敏感,邻甲氧苯胺,邻苯氧基苯胺甚至2,5-二甲基苯胺都能以非常理想的收率得到目标产物3d~3f。苯胺环上无论是带吸电子取代基还是给电子取代基,反应都能顺利进行(3j~3o)。对于含有吡啶、喹啉环的杂环胺,也能以较好的收率得到目标产物3p3q。值得注意的是,含炔基和烯基的苯胺也能很好的参与反应,表现出良好的官能团兼容性(3i3r)。最后,对于芳仲胺也做了考察,得到相应的产物(3s)。本文还以1.03克的1a为底物与苯胺反应做了一个克级水平实验,收率为87%,具有较高的实际应用价值。


图3 Reaction conditions A: a mixture of 2-1-1a (0.2 mmol), aryl amine (0.4 mmol), Na2CO3 (0.4 mmol), Cu(CH3CN)4PF6 (10 mol%), and L2 (10 mol%) in CH3CN (2 mL) was stirred at rt in N2 for 6-15 h. a 2-1-1a (1.03 g, 4.0 mmol).


接下来,本文考察了环丁酮肟酯的底物适用范围。结果如图4所示,肟酯的底物普适性受位阻的影响较大,随着取代基的增大,产率下降明显(4a4c4j)。对电子效应进行考察时,我们发现带给电子取代基的底物比吸电子的效果要好(4e~4i)。对于含酯类和醚类取代基的底物,产率明显下降(4l4m)。值得注意的是,双取代肟酯具有很好的反应效果(4n~4p)。最后,本文对形成仲碳自由基的肟酯也进行了考察。由于消除反应的影响,产率大多在中等左右,但是具有很好的非对映选择性,经鉴定都得到了反式产物(4u4v)。


图4 Reaction conditions A: a mixture of 2-1-1 (0.2 mmol), aryl amine (0.4 mmol), Na2CO3 (0.4 mmol), Cu(CH3CN)4PF6 (10 mol%), and L2 (10 mol%) in CH3CN (2 mL) was stirred at rt in N2 for 10-20 h. Reaction conditions B: a mixture of 2-1 (0.2 mmol), aniline (0.4 mmol), 1,1,3,3-tetramethylguanidine (TMG, 0.6 mmol), Cu(CH3CN)4PF6 (10 mol%), and L2 (10 mol%) in PhCH3 (2 mL) was stirred at rt in N2 for 4-20 h. a Determined by 1H NMR spectroscopy.


为了深入研究可能的反应机理,本文做了一系列的控制实验(图5),在标准条件下,向反应体系中加入2.0当量的自由基清除剂TEMPO,实验结果显示无法得到目标产物,但得到了57%的5a产物(图5-1),这表明该反应可能涉及到自由基历程。接着本文设计了6这个底物作为自由基探针,在标准条件下与苯胺反应,最终顺利得到了7这个产物(图5-2),进一步确认了该反应涉及到自由基历程。本文接着又探讨了该反应中发生的副反应,以1q为反应底物,在条件A中无法顺利生成目标产物,得到了大量的消除产物8,解释了消除产物的生成,条件B对该消除反应具有抑制作用,实现了对A条件的补充(图5-3)。


图5


本文最后提出了可能的反应机理(图6),首先Cu(I)与芳胺在碱性条件下形成Cu(I)- NHAr复合物,接着环丁酮肟酯和Cu(I)-NHAr复合物发生单电子转移,得到Cu(II)-NHAr复合物的同时肟酯发生N-O键的断裂产生亚胺基自由基A,接下来发生开环生成了碳自由基B,该自由基被Cu(II)-NHAr复合物捕获,通过还原消除生成产物34,并重新生成Cu(I)完成催化循环。


图6


本文实现了铜催化条件下环丁酮肟酯的选择性C-C键断裂,然后与芳香胺类化合物反应,高效构建了C(sp3)-N键,得到4-(芳胺基)丁腈。这个反应表现出很好的化学选择性和广泛的官能团兼容性,为合成官能团化的氰基化合物提供了新思路。



Copper-catalysed C(sp³)–N coupling initiated by selective C–C bond cleavage of cyclobutanone oxime esters

Qing-Qiang Min, Na Li, Guang-Le Chen and Feng Liu

Org. Chem. Front., 2019,6, 1200-1204
https://doi.org/10.1039/C9QO00235A

*文中图片皆来源上述文章




通讯作者简介





刘峰 教授

苏州大学 药学院

刘峰,苏州大学药学院教授。2003年于厦门大学化学系获得学士学位,2009年在中国科学院上海有机所获得博士学位;随后赴美国北卡罗来纳大学教堂山分校药学院从事博士后研究;2012年加入苏州大学药学院药物化学系。主要从事药物设计与合成及有机合成新方法等领域的研究。相关研究获国家自然科学基金和江苏省自然科学基金等项目的资助。




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