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黄湧课题组发展了氧化还原中性的不对称氢氟化反应

从广泛存在的双键骨架出发,氢氟化反应是构建含氟手性中心化合物的高效途径,可用以储备一系列活性潜药物种。在已报导的合成法学中,居多利用氢负物种对双键的加成,串联原位碳负离子对氟正物种的捕获,在强还原性氛围下完成含氟骨架的搭建。这一催化模式始终面临两种反应试剂(H-与F+)互为拮抗的情况,导致操作上不可避免的繁琐。而较为割裂的分步反应模式,使得连续手性中心的一步构建变得困难。

基于此命题,黄湧课题组提出新颖的氢正-氟正串联反应模式,一步实现烯醛化合物的不对称氢氟化反应,在氧化还原中性条件下构建α,ꞵ-不对称含氟羰基化合物。此前,该课题组发展仿生迁移的“质子梭”策略,通过手性氮杂卡宾 (N-heterocyclic carbenes, NHCs) 介导β-双取代烯醛化合物的不对称质子化反应 (J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 7045; Chem. Commun. 2018, 54, 1473;Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 8503; Acta Chim. Sinica 2018, 76, 850)。在此基础之上,通过反应物种实时浓度及内观性质的平衡调控,实现催化循环过程中额外的不对称氟化步骤的引入,以完整的化学选择性、非对映选择性及对映选择性得到目标官能团化产物,成果在线发表于《德国应用化学》,题为“Enantio- and Diastereoselective Hydrofluorination of Enals via N-Heterocyclic Carbene Catalysis”(Angew. Chem. Int. Ed. 2019, DOI: 10.1002/anie.201902989)。

 图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

由于含氟化合物在医药和农药中的广泛应用,含氟化合物的合成引起了人们的极大兴趣。已经有报道烯烃与H--F+在过渡金属催化下的氟化反应(图1A)MacMillan等人报道了亚胺/烯胺串联催化H--F+与缺电子烯烃的不对称加成反应(图1B)。这些方法使用还原剂进行氢转移然后在氧化条件下氟化。本文作者报道了H+-F+与烯醛通过对映选择性β-质子化、非对映选择性β-氟化和酯化串联的不对称加成反应(1C)

图1. 烯烃的不对称氢氟化反应 图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

2015年,Scheidt等人报道了β-酯基烯醛的不对称氢化反应。黄湧教授课题组于2017年报道了使用含桥头氮的胺作为选择性质子转移剂的β-双取代烯醛的不对称质子化反应(J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 7045)。但是,上述所有不对称β-质子化反应仅适用于缺乏α-手性中心的底物。作者设想,在homoenolate中间体的β-质子化时,所得酰基唑中间体可在碱性条件下被亲电氟试剂捕获,可以得到具有连续α-和β-手性中心的氢氟化产物(图2)。


 图2. NHC催化的不对称氢氟化反应机理 图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


从机理上讲,两个重要的挑战束缚了β-质子化和α-氟化第一个是化学选择性问题,反应中存在着H+F+两种亲电试剂。第二个挑战是α-氟化之前酰基唑中间体的过早酯化。研究表明,使用醇作为NHC转换剂进行酯化反应是比较容易的为了实现有效的α-氟化,减缓酯化反应,必须提高反应的碱性。然而,一旦α-氟化通过增加烯醇的浓度而加速,β-质子化将不可避免地由于质子浓度低而受到影响。因此,可能会出现β-氟化或homoenolate中间体直接氧化的竞争反应。为了解决这些问题,必须引入合适的质子氟转移剂以及NHC转换剂。

作者以肉桂醛1a作为模型底物进行研究。由于缺少第二个β-取代基,使得该化合物成为独立研究α-氟化步骤的理想底物。初步研究表明,Selectfluor该反应的首选F+试剂。在非极性溶剂中溶解度低,有效地抑制了homoenolate中间体的β-氟化和直接氧化。使用大位阻的仲醇如环己醇,可以有效的避免过早酯化。当使用异丁酸锂(iPrCO2Li)时,转化率明显提高。推测iPrCO2Li是加速β-质子化的有效质子源。当溶剂由甲苯改为二氧六环时,虽然转化率降低,但化学选择性明显提高。甲苯和二氧六环的41混合溶剂同时促进了化学选择性、对映体选择性和产率最终,确定entry 4中的条件为最佳条件(图3

 图3. 肉桂醛底物的条件优化 图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

确定最优条件后,作者考察了β-芳基烯醛的底物范围(图4)β-芳基不同位置上的缺电子和富电子取代基都具有很好的耐受性。邻位取代的肉桂醛在该反应中也表现良好(3d3l)。具有稠环和杂芳基的底物也能很好的反应。当环己醇替换为胆固醇时,反应以90%的产率和>99%的de得到产物3w,其结构和立体化学由X-射线单晶衍射予以确证。

 图4. β-芳基烯醛的底物范围(来源: 图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

当底物范围扩大到β-烷基烯醛时,反应的化学选择性显著降低。对反应条件的进一步优化表明,过早酯化与α-氟化反应存在竞争关系。增加仲醇的位阻可以减缓酯化反应。当使用位阻较大的3-戊醇时,6是唯一的产物。对一系列β-烷基烯醛的研究发现增加相邻γ-C的空间位阻并不影响反应效率和选择性。含有杂环如噻吩、吡啶和哌啶的β-烷基烯醛以及含有酯基或磷酸酯的底物都具有良好的耐受性。通过该反应还能以70%的产率和91%de合成雌酮类似物6o(图5)。

5. β-烷基烯醛的底物范围 图片来源:

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