中国科学院上海有机化学研究所王鹏课题组提出引入瞬态介质来实现单取代芳烃对位官能团化反应的策略。利用吩恶噻亚砜或噻蒽亚砜作为瞬态介质，在三氟甲磺酸酐作用下实现了单取代芳烃的高对位选择性锍盐化，随后利用芳基锍盐光催化原位转化实现单取代芳烃对位选择性官能团化。通过机理研究和理论计算，该反应的高对位选择性可能源于原位生成的高度亲电的吩恶噻或噻蒽双阳离子中间体。利用该策略，作者实现了单取代芳烃对位硼化反应，该反应具有精准的位置选择性 (para/others > 50/1) 和优秀的官能团兼容性，适用于药物或者生物活性分子的后期官能团化。
近些年来，通过导向基团的引入，精准控制芳烃碳氢键官能团化的反应位点已经取得了长足发展。但对于无导向基团参与的普通芳烃而言，由于反应体系中含多个位阻或电性类似的活性位点，其后官能团化中的区域选择性控制仍然面临巨大挑战。以芳烃的对位选择性官能团化反应为例，传统方法主要借由位阻和电性通过亲电取代历程来实现富电子芳烃的对位选择性。近年来，通过对底物的电子识别，空间位阻的调控，模板导向基的设计以及一些自由基过程，芳烃的对位碳氢键官能团化已经取得了一定的突破（图1A）。然而这些方法和策略仍然缺乏通用性，反应或需要过量的芳烃、或需要在导向基的协助下进行，同时其区域选择性通常较低，得到对位取代产物与其他异构体的混合物。因而，发展没有导向基辅助、通用且高效的对位碳氢键官能团化的方法仍然是一项艰巨的任务。
本文中，作者提出了一种利用瞬态介质介导实现单取代芳烃的对位选择性官能化的策略。作者设想可以使用具有电子或空间识别能力的亲电阳离子或双阳离子物种选择性地将其引入到底物的对位，得到的中间体可以很容易地进行进一步的官能团化反应，进而得到对位修饰的芳烃（图1B）。利用该策略，可以通过发展一类瞬态介质，经由简单操作实现单取代芳烃的对位官能团化，并且具有通用性。本文中，吩恶噻亚砜或噻蒽亚砜与三氟甲磺酸酐反应原位生成的高度亲电的吩恶噻或噻蒽双阳离子中间体可以实现单取代芳烃的高对位选择性锍盐化。随后，作者利用原位生成的芳基锍盐的光催化转化，实现了噻蒽亚砜介导的单取代芳烃的对位硼化反应（图 1C）。
作者首先寻找合适的瞬态介质，该介质需同时满足既能高效、高对位选择性地引入，又易于转化为其他官能团的要求。鉴于以往文献报道亚砜和Tf2O可形成高亲电活性的锍鎓中间体，作者设想通过调节该类亲电中间体的位阻来解决这一挑战性问题。由图2所示，原位产生的二甲基硫醚三氟甲磺酸盐 (DMSD)与甲苯反应可以以99%的产率得到相应的锍盐，但是选择性不高 (p/o = 1.5/1.0) 。随着亚砜试剂空间位阻 (2b-e) 的增加，选择性略有提高。当使用二异丙基亚砜 (2f) 时，对位/邻位选择性可以高达 >20/1.0，然而其锍盐形成的效率低 (47%)，通过条件优化并不能进一步提高其反应效率。值得注意的是，甲基苯基亚砜 (2h) 可以同时提供高的效率和高选择性，得到10.0/1.0选择性和95%收率。鉴于此，作者对芳基亚砜 (2i-n)进行了进一步的调整。最终发现，使用吩恶噻亚砜 (2m) 或噻蒽亚砜 (2n) 能够高效地得到目标锍盐，且其区域选择性显著提高至 >76/1 (对位/邻位)。
图2 亚砜的评估
为了阐明使用吩恶噻亚砜 (2m) 和噻蒽亚砜 (2n) 时高对位选择性的原因，作者进行了详细的机理研究。尽管亚砜的筛选证实了区域选择性可以部分地受到亚砜上的位阻控制，但反应体系的EPR实验表明，优秀的对位选择性也可能与吩恶噻和噻蒽自由基阳离子中间体的形成有关 (图 3A)。相比之下，具有相似骨架而没有EPR响应的噻吨酮亚砜 (2l) 有较低的对位选择性。然而，随后作者发现该锍盐化反应在低浓度下并不发生，尽管此时EPR实验依旧证实了自由基阳离子中间体的存在。基于此，作者怀疑自由基阳离子中间体并不是形成芳基锍盐的真正反应物种。为了进一步了解此过程，作者与南开大学彭谦教授合作在SMD-M062x/def2-TZVP的理论水平上对该反应历程中可能经历的活性中间体物种进行了系统的计算研究，其部分结果见图3B。计算结果表明，阳离子自由基二聚体并不能以二聚体形式直接实现对甲苯的锍盐化，并且阳离子自由基与甲苯反应的过程中其邻位和对位选择性并不能区分。随后，作者将目光转向了噻蒽双阳离子中间体上来，相比阳离子自由基的歧化反应，双阳离子2n-C更容易通过2n-OTf的异裂得到。另外，与阳离子自由基参与锍盐化过程不同的是，经由双阳离子中间体得到的邻/对位锍盐所需的自由能差别更大 (> 4.0 kcal / mol)，与实验现象相吻合。结合实验现象和计算结果，作者认为噻蒽双阳离子可能是甲苯高对位选择性的锍盐化反应的活性物种。基于此，作者提出了锍盐化反应的可能反应机理，通过高度亲电的双阳离子中间体对芳烃进行亲电取代，随后去质子化得到目标锍盐 (图 3C)。
图3 机理研究
考虑到芳基硼酸在有机合成中的重要用途，作者首先尝试利用该策略实现单取代芳烃的对位硼化反应。在系统筛选了对位硼化的反应条件后，作者发现使用DMAP作为碱和活化剂，4CzIPN作为光催化剂，可以以83%的分离收率获得对位硼化的产物。随后，作者在该优化条件下对反应的底物兼容性进行详细考察。如图4所示，烷基化苯衍生物以高产率 (4a-e) 得到对应的对位硼化产物，而二苯基甲烷则得到中等产率 (4f, 68%产率)。联苯以73%的收率 (4g) 产生相应的硼酸频哪醇酯。反应对富电子酚 (1h-1) 和苯胺衍生物 (1m-p)，如对甲氧基苯，N-苯基吗啉，1-苯基-2-吡咯烷酮，也可以很好的兼容。TIPS-保护的苯酚 (1h) 可以在该条件下生成去保护的对位硼酸频哪醇酯苯酚，产率为74%。值得一提的是，不经保护的苯酚也可用于该反应，但产率比TIPS-保护的苯酚底物略低。缺电子底物氟苯 (1q) 也能兼容，同时具有高的对位选择性。肉桂酸衍生物 (1r)，2-苯基乙醇 (1s, 1t)，苯基丙醇 (1u)，硼化联苯 (1v)，L-苯丙氨醇 (1w) 和 (S)-2-环氧乙烷基苯甲醚的衍生物 (1x) 也能以中等至优秀的产率得到对应产物。该策略具有重要的应用前景，可以实现对药物Pyriproxifen (1y)和复杂的生物活性分子衍生物 (1z) 的后期修饰。同时该方法也为从简单芳烃直接合成芳基硼试剂提供了新的途径。
图4 单取代芳烃的底物拓展
王鹏 中国科学院上海有机化学研究所研究员，课题组长，博士生导师。2007年毕业于天津大学应用化学系获理学学士学位；2013年毕业于中科院上海有机所，获得博士学位，师从唐勇院士；随后于美国Scripps研究所余金权教授课题组从事博士后研究。2017年底加入中国科学院上海有机化学研究所金属有机化学国家重点实验室，任研究员。主要研究领域为过渡金属参与的催化反应研究，主族元素化学以及功能高分子材料的合成。 彭谦 南开大学研究员，博士生导师。2000-2004年毕业于中山大学化学系，2004-2009年毕业于中科院上海有机所（导师吴云东院士），从事理论计算化学反应机理研究，获得博士学位。随后在美国University of Notre Dame，Texas A&M University和英国牛津大学 (玛丽居里学者) 分别进行计算分子光谱，计算无机反应机理研究和理论计算导向的配体设计研究。2017年加入南开大学化学系，任特聘研究员。主要研究领域为理论有机化学，计算化学，分子波谱模拟。
